Резюме. В настоящее время в литературе активно обсуждается неоднозначная роль распознаю-щих рецепторов врожденного иммунитета, в частности TLRs, в иммунопатогенезе бронхиальной астмы (БА).Цель нашей работы -исследование экспрессии ТLR2 и TLR4 на уровне клеток слизистой полости носа и лейкоцитов периферической крови (ЛПК) больных БА разной степени тяжести.В исследование были включены 40 детей с БА (3-12 лет) и 10 здоровых детей того же возраста. Методом ПЦР-РВ оценивали экспрессию генов TLR2 и TLR4 в соскобах со слизистой полости носа и в ЛПК; методом проточной цитометрии определяли процент моноцитов, лимфоцитов и гранулоци-тов, экспрессирующих TLR2 TLR4, и интенсивность их экспрессии; методом мультиплексного им-мунофлуоресцентного анализа оценивали уровень про-и противовоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-1ra, IL-6, IL-8, IL-10, TNFα) в назальных смывах.В результате проведенного исследования выявлена гиперактивация факторов врожденного имму-нитета на уровне слизистой оболочки полости носа у больных с БА, проявляющаяся повышением экспрессии генов TLR2, TLR4 и выработки как провоспалительных, так и противовоспалительных цитокинов. Выявлена связь между уровнем цитокинов и степенью тяжести бронхиальной астмы. В периферической крови определено достоверное увеличение экспрессии TLR2 и TLR4 на циркули-рующих CD14 + моноцитах у детей с БА. Таким образом, показано увеличение экспрессии генов TLRs слизистой полости носа и повыше-ние поверхностной экспрессии TLR2 и TLR4 на циркулирующих моноцитах больных бронхиальной астмой по сравнению со здоровыми детьми. Выявленные изменения свидетельствуют о вовлечении системы TLRs в иммунопатогенез бронхиальной астмы. В дальнейшем TLRs могут быть использова-ны в качестве маркеров прогноза течения БА и возможных терапевтических мишеней.

No abstract

Aging is one of the most complex biological phenomena that affects all human physiological systems, including the immune system. Immunosenescence is understood as structural and functional changes in both adaptive and innate immunity systems. The so-called inflammaging is among manifestations of immune aging. It is an age-related increase in inflammatory mediators and development of an inflammatory phenotype. An important role in development of inflammaging is assigned to chronic stimulation of immune system by exogenous and endogenous danger signals (pathogen-associated molecular pattern, PAMP and damage-associated molecular pattern, DAMP), which include viruses, microbiota of the gastrointestinal tract, free radicals, etc. PAMP and DAMP are recognized by the innate immunity system cells through the pattern recognition receptors (PRR), e.g., Toll-like receptors (TLR), RIG-I-like receptors (RLR), NODlike receptors (NLR), lectin receptors. Stimulation of PRR leads to activation of intracellular signaling and increased expression of pro-inflammatory factors. PAMPs are the most powerful activators of PRR and inflammation triggers; DAMPs can activate the same receptors and signaling pathways, causing the development of a sterile inflammatory response. The NF-kB signaling pathway is considered as a key signaling pathway for inflammaging. NLR stimulation also leads to formation of inflammasome. Its function is to transform the pro-inflammatory cytokines to a biologically active form, which is an important for the formation of a pro-inflammatory phenotype and development of inflammaging. This process is considered an important risk factor for morbidity and mortality among older people. Chronic inflammation underlies pathogenesis of many age-related diseases, such as osteoporosis, atherosclerosis, Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, type 2 diabetes. Various chronic diseases associated with age are directly related to PAMP and DAMP-induced TLR or NLRP3-mediated inflammatory response. Hence, these ligands and their receptors can be suggested as biomarkers and interventional targets for age-related disorders. Despite numerous studies in age-associated pathology, there are only few works on the contribution of innate immunity in healthy aging. It remains unclear whether the inflammatory phenotype is a manifestation of healthy aging, or it is associated with development of age-related pathology. Further study of the mechanisms of inflammatory aging will reveal biomarkers of healthy aging and potential targets for the treatment of age-associated diseases.

Резюме. Одной из важнейших теорий канцерогенеза является теория о полиэтиологичности опухолеобразования. Большое место в этой теории отводится роли воспалительного компонента, который реализуется посредством факторов врожденного иммунитета.К факторам врожденного иммунитета, участвующим в опухолеобразовании, относятся TLRs, хемокины и их рецепторы. Активация TLRs может приводить как к снижению прогрессии онкологического процесса, так и, наоборот, к усилению. Известно, что TLR3, TLR5, TLR7, TLR9 обладают наибольшим противоопухолевым эффектом через DCs-опосредованную активацию Тh1, активацию макрофагов М1-типа и ингибирование Treg. Стимуляция TLR4 и TLR2 обладает опухоль-активирующим эффектом, путем гиперактивации MyD88 и выработки IL-6 и TNFα, однако механизмы до конца не изучены. Помимо TLRs, большое влияние на развитие онкологического процесса оказывают хемокины и их рецепторы. Показано, что CCL2, CCL4, CCL17, CCL22 и CXCL12, выделяемые клетками микроокружения опухоли, активно влияют на хемотаксис опухолевых клеток. Также известно, что CXCR4 и CCR7, экспрессируемые опухолевыми клетками, активируются хемокинами, что ведет к метастазированию. Также показаны ассоциации некоторых полиморфизмов генов TLRs, хемокинов и их рецепторов с развитием опухолевого процесса. Таким образом, на основании литературных данных, можно сделать заключение о том, что TLR и хемокины имеют большое значение при онкогенезе. Дальнейшее изучение влияния факторов врожденного иммунитета на онкогенез имеет больше значение для обоснования новых подходов терапии рака, а также потенциал для создания вакцин против рака.Abstract. The theory of polyetiological tumorigenesis is one of the most important theories of carcinogenesis. A great place in this theory is given to the role of inflammatory component, which is implemented via the Svitich O.A., PhD, MD (Medicine), Corresponding Member,

Aim. The study of the mechanisms of atopic disease formation and a model of immunopathogenesis of the atopic diseases.Methods. Determination of surface lymphocytes receptors in peripheral blood of atopic bronchial asthma and atopic dermatitis patients with the help of monoclonal antibodies using the indirect immunofluorescence method. Expression of genes encoding TLR2, TLR4 and TLR9 receptors of airborne epithelial cells by real-time polymerase chain reaction, as well as determination of cytokine TSLP, IL-33, IL-4 and TGFβ (eBioscience) in airway flushes in atopic asthma patients and healthy people.Results. During the exacerbation of atopic diseases in peripheral blood lymphocytes, an intensive activation process develops with impaired lymphocytes activating apoptosis aimed at the formation of plasma cells capable of developing intensive IgE synthesis. To search for signals that could explain the mechanism of rearrangement of the B-cell part of the immune system during atopy, the epithelium cells of the airways were examined in a group of patients with atopic asthma and found an increase in gene expression coding for TLR2, TLR4, TLR9 in 6, 3 and 2.5 times respectively. Along with increased expression of TLRs genes in patients with bronchial asthma, an increased content of TSLP and IL-33 cytokines secreted by epithelial cells of the airways was detected. These cytokines have an immunoregulatory action - their nearby antigen presenting functions format the Th2 type of immune response, promote the production of cytokines (IL-4, IL-9, IL-13) and cause the development of an allergic type of inflammation.Conclusion. We suppose that the main link in pathogenesis is a disruption of the interaction of TLRs with the corresponding ligands caused by spontaneous dimerization of TLRs under the malonic dialdehyde influence. The intake of slowly metabolized dimers of TLRs into epithelial cells is a signal for genome activation, which leads to the synthesis of allergic cytokines IL-33 and TSLP. Thus, the main immunopathogenesis pathway of atopic diseases is the pathological functional interaction between epithelial cells and peripheral blood B-lymphocytes.