GAD, insulin, tyrosine phosphatase, islet cell antigens, composition of CD3+, CD4+, CD38+, HLA DR+, CD25+, CD+25+, CD95, CD95L lymphocyte subpopulations,

Дебют сахарного диабета 1 типа на фоне инфекционного мононуклеозаХарлашина Е.А., Шаповальянц О.С., Пекарева Е.В., Никонова Т.В.

Дифференциальная диагностика типов сахарного диабета (СД) наиболее актуальна в группе молодых взрослых пациентов (18-45 лет), у которых могут манифестировать как классический СД 1 типа (СД1) и СД 2 типа (СД2), так и сложно классифицируемые LADA и MODY, имеющие черты одновременно и СД1, и СД2. У 7-26% молодых взрослых пациентов тип СД определен неправильно. Выполнение молекулярно- генетического (МГИ) и иммунологического анализа, определение уровня С-пептида всем без исключения пациентам повлечет неоправданные затраты, эти исследования часто труднодоступны, в связи с чем предпринимаются многочисленные попытки разработки алгоритмов машинного обучения (МО) для диф- ференциальной диагностики типов СД. ЦЕЛЬ: проанализировать особенности алгоритмов дифференциальной диагностики типов СД на основе МО, представленных в литературных источниках. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: поиск информации проводился в базах PubMed, Google Scholar, проана- лизированы публикации с 2010 по 2022 год. Использованы медицинские предметные рубрики diabetes mellitus, differential diagnosis, classification, machine learning, artificial intelligence в различных комбинациях с применением логических операторов OR и AND. РЕЗУЛЬТАТЫ: найдено 12 публикаций, посвященных дифференциальной диагностике СД с помо- щью МО. Алгоритмы Lynam (2020), Qureshi (2017), Romantschuk, (2021), Wang (2017), Nooney (2020), Lo- Ciganic (2011) ориентированы на дифференциальную диагностику лишь СД1 и СД2. Для диагностики LADA предложены алгоритмы Wang (2021), Cheheltani (2022), Miller (2021), MODY – алгоритмы Mulligan (2021). Единственный алгоритм классификации пациентов по группам СД1, СД2, ГСД, LADA, MODY, - это многослойный персептрон Mainenti и соавт., 2020, однако, в его разработке не участвовали практикующие эндокринологи, а имеющиеся диагнозы принимались как заведомо истинные, что могло привести к по- вторению алгоритмом тех же ошибок, которые совершаются в рутинной практике. В качестве входных параметров часто использовались пол, возраст в дебюте СД, ИМТ, антитела к β-клеткам, липидный профиль, HbA1c, семейный анамнез. Наиболее популярны алгоритмы на основе «дерева решений», методы логистической регрессии, k-ближайших соседей, опорных векторов, ансамбли, нейросети. Размер обучающих выборок в основном был небольшим и составлял от 213 до 2224 человек, и лишь в двух алгоритмах использовано более 100 тысяч и 700 тысяч записей. Алгоритмы в основном име- ли высокие показатели точности, полноты, чувствительности, специфичности (>85%), но все они имеют ограничения, например, по возрасту, спектру типов СД. ВЫВОДЫ: разработанные зарубежными исследователями алгоритмы для определения типа СД об- ладают рядом существенных недостатков и не находятся в открытом доступе. Использование в каче- стве входных данных высокоспецифичных маркеров того или иного типа СД (например, уровня антител к β-клеткам) лишает практического смысла использование алгоритмов в качестве системы поддержки при- нятия врачебных решений в первичном звене. Актуальна разработка алгоритма МО, способного с высокой вероятностью определять тип СД на основе лишь анамнестических, клинических данных и результатах рутинных анализов и выделять когорту пациентов, которые нуждаются в проведении МГИ и иммунологи- ческого исследования.

Сахарный диабет 1 типа (СД1) у молодых взрослых может иметь нетипичное, медленное течение, при котором потребность в инсулинотерапии возникает лишь через несколько лет после дебюта заболевания. Данная форма СД была описана как латентный аутоиммунный диабет взрослых (latent autoimmune diabetes in adults, LADA), а в последней классификации ВОЗ как - медленно развивающийся иммуноопосредованный диабет взрослых. Медленные темпы аутоиммунного разрушения бета-клеток при LADА вызывают особый интерес для разработки возможностей модуляции аутоиммунного процесса. ЦЕЛЬ: оценить данные, представленные в литературе, и предложить оптимальный дизайн исследо- вания гетерогенности аутоиммунного сахарного диабета (СД) на основе секвенирования РНК одиночных клеток (scRNAseq). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: поиск информации осуществлялся в опубликованных источниках, пред- ставленных в поисковых системах PubMed, Google Scholar и других за последние 10 лет. Использованы медицинские предметные рубрики: LADA, diabetes mellitus type 1 and 2, immunology, genetic, treatment, RNA-Seq в различных комбинациях с применением логических операторов OR и AND. РЕЗУЛЬТАТЫ: ведущую роль в развитии аутоиммунного СД играют основные клетки адаптивного имму- нитета, Т (CD4+ и CD8+) и В (CD20+ и СD19+) лимфоциты. У пациентов с LADA количество аутореактивных CD8+Т-клеток, непосредственно повреждающих клетки в ткани поджелудочной железы, снижено по срав- нению с пациентами с СД1 типа, а активация CD4+Т-клеток ведет к рекрутированию преимущественно провоспалительных макрофагов М1 и усилению эффекта CD8+Т-клеток. По сравнению с пациентами с СД1, количество CD4+Т-клеток у пациентов с LADA снижено, но повышено относительно здоровых лиц. Анализ экспрессии в единичных периферических мононуклеарах крови (scRNAseq) при СД1 показал связь между высокой экспрессией интерлейкина-32, сероконверсией и прогрессированием до СД1, в основном, за счет активированных высокодифференцированных Т-клеток и NK-клеток. Показано наличие большого числа антигенпрезентирующих клеток и макрофагов в панкреатических островках при СД1. В опубликованных источниках, где изучали экспрессию генов одиночных клеток, информация пред- ставлена преимущественно в рамках СД1, объем литературных данных по LADA крайне ограничен. Часть работ посвящена изучению клеток панкреатических островков, полученных при аутопсии, как правило, использовано не более 10-15 образцов пациентов с СД1, другие работы акцентируются на профилировании рецепторов T- и B-клеток, однако результаты неоднозначны и трудны для интерпретации в связи с широким репертуаром последовательностей рецепторов и малым количеством образцов, в связи с чем перспек- тивным является изучение экспрессии генов в периферических мононуклеарах крови пациентов с LADA. ВЫВОДЫ: секвенирование РНК одиночных клеток является перспективным направлением изучения патогенеза аутоиммунного СД, что позволяет выявить ассоциации между профилем рецепторов на им- мунных клетках и активностью аутоиммунного процесса. Оптимальным дизайном исследования является сравнение пациентов с СД 1 и 2 типов и LADA с минимально возможной длительностью заболевания (до 1 года) между собой.