Abnormalities of the large ribosomal subunit protein, Rpl35a, in Diamond-Blackfan anemia

Farrar, Jason E.; Nater, Michelle; Caywood, Emi; McDevitt, Michael A.; Kowalski, Jeanne; Takemoto, Clifford M.; Talbot, C. Conover; Meltzer, Paul S.; Esposito, Diane; Beggs, Alan H.; Schneider, Hal E.; Grabowska, Agnieszka; Ball, Sarah E.; Niewiadomska, Edyta; Sieff, Colin A.; Vlachos, Adrianna; Atsidaftos, Eva; Ellis, Steven R.; Lipton, Jeffrey M.; Gazda, Hanna T.; Arceci, Robert J.

doi:10.1182/blood-2008-02-140012

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“…Pathogenic mutations in RPS19[3], RPS24[4], RPS17[5], RPL35A[6], RPL5, RPL11, RPS7[7], RPS10, and RPS26[8] have been identified in patients. Patients are always heterozygous for the mutations and maintain one copy of the unmutated ribosomal protein.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Hematopoietic defects in rps29 mutant zebrafish depend upon p53 activation

Taylor

Humphries

White

et al. 2012

Experimental Hematology

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Disruption of ribosomal proteins is associated with hematopoietic phenotypes in cell culture and animal models. Mutations in ribosomal proteins are seen in patients with Diamond Blackfan anemia (DBA), a rare congenital disease characterized by red cell aplasia and distinctive craniofacial anomalies. A zebrafish screen uncovered decreased hematopoietic stem cells (HSCs) in embryos with mutations in ribosomal protein rps29. Here, we determined that rps29-/- embryos also have red blood cell defects and increased apoptosis in the head. As the p53 pathway has been shown to play a role in other ribosomal protein mutants, we studied the genetic relationship of rps29 and p53. Transcriptional profiling revealed that genes up-regulated in the rps29 mutant are enriched for genes up-regulated by p53 after irradiation. p53 mutation near completely rescues the rps29 morphological and hematopoietic phenotypes, demonstrating that p53 mediates the effects of rps29 knockdown. We also identified neuronal gene orthopedia protein a (otpa) as one whose expression correlates with rps29 expression, suggesting that levels of expression of some genes are dependent on rps29 levels. Together, our studies demonstrate a role of p53 in mediating the cellular defects associated with rps29 and establish a role for rps29 and p53 in HSCs and red blood cell development.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Hematopoietic defects in rps29 mutant zebrafish depend upon p53 activation

Taylor

Humphries

White

et al. 2012

Experimental Hematology

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“…La cartographie pangénomique des SNP (single nucleotide polymorphisms) réalisée dans 215 familles a révélé d'autres locus en lien avec l'ADB : une région de 18 Mb sur le chromosome 8 (8p23. [3][4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14][15][16][17][18][19][20][21][22] et des régions plus petites sur les chromosomes 6 et 10. Concernant le chromosome 10, le séquençage du gène codant la protéine ribosomique RPS24 a mis en évidence chez trois patients deux mutations non-sens et une délétion de la région codante, absentes lors de l'analyse de 200 génomes contrôles [15].…”

Section: L'adb Est Associée à Des Mutations Dans Des Protéines Ribosounclassified

“…Concernant le chromosome 10, le séquençage du gène codant la protéine ribosomique RPS24 a mis en évidence chez trois patients deux mutations non-sens et une délétion de la région codante, absentes lors de l'analyse de 200 génomes contrôles [15]. L'analyse de délétions chromosomiques chevauchantes dans le chromosome 3 chez deux patients a permis de mettre en cause le gène RPL35A [16]. Indépendamment, le séquençage systématique de plusieurs gènes codant des protéines ribosomiques a montré chez des patients la présence de mutations hétérozygotes dans les gènes RPS17 [17,18], RPS7, RPS15, RPS27a, RPL5, RPL11 et RPL36 [18].…”

Section: L'adb Est Associée à Des Mutations Dans Des Protéines Ribosounclassified

“…Récemment, nous avons montré que la mutation de RPS24 bloque l'élimination du 5'-ETS [27]. Les autres protéines ribosomiques impliquées dans l'ADB sont éga-lement nécessaires à la production de la petite ou de la grande sous-unité [16,18]. Ainsi, en amont de leur rôle potentiel dans la traduction, ces protéines sont d'abord nécessaires à la biogenèse des ribosomes.…”

Section: La Biogenèse Des Ribosomesunclassified

“…En accord avec les données obtenues in vitro, des cellules de patients atteints d'ADB présentent un défaut de maturation du pré-ARNr reproduisant l'effet des siRNA contre la protéine ribosomique considérée [16,[24][25][26][27]. Ainsi, on retrouve un défaut de conversion de l'ARN pré-ribosomique 21S en ARN 18S-E dans des cellules médul-laires CD34 + (cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques), ou dans des fibroblastes cutanés de patients porteurs de mutations dans RPS19 [24][25][26].…”

Section: Altération De La Biogenèse Des Ribosomes Chez Les Patientsunclassified

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Anémie de Diamond-Blackfan

Aguissa-Touré

Costa²,

Leblanc³

et al. 2009

Med Sci (Paris)

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Biogenèse des ribosomes et érythropoïèse : un lien inattenduLa biogenèse des ribosomes est l'activité métabolique la plus consommatrice d'énergie dans une cellule qui prolifère. La synthèse des 4 ARN et des 79 protéines ribosomiques qui composent les deux sous-unités ribosomiques mobilise l'essentiel de l'activité transcriptionnelle, les ARN messagers (ARNm) codant les protéines ribosomiques comptant pour la moitié des ARNm cellulaires. Par ailleurs, la production des ribosomes est étroitement connectée à la régulation du cycle cellulaire [1]. Malgré son rôle clé, peu de pathologies ont été liées à la mutation de gènes impliqués dans ce processus. Récemment, plusieurs maladies génétiques rares et un syndrome hématologique acquis ont été associés à la mutation de gènes codant une protéine ribosomique ou l'un des 300 facteurs requis pour la maturation des pré-ribosomes (particules précurseurs des sous-unités ribosomiques) [2]. De manière surprenante, ces pathologies sont presque toutes caractérisées par une insuffisance médullaire (Tableau I). Cette relation inattendue entre la biogenèse des ribosomes, un processus ubiquitaire, et le fonctionnement du tissu hématopoïé-tique est particulière-ment bien caractérisée dans le cas de l'anémie de Diamond-Blackfan, la première maladie génétique associée à la mutation de gènes codant des protéines ribosomiques. L'anémie de Diamond-BlackfanL'anémie de Diamond-Blackfan ou ADB (DiamondBlackfan anemia) est une maladie rare (5 à 7 cas par million de naissances vivantes) qui résulte d'un déficit sévère de la prolifération et de la différencia-tion des précurseurs érythroïdes. La moelle osseuse présente un nombre très réduit d'érythroblastes (moins de 5 % des cellules nucléées), alors que les autres lignées hématopoïétiques se différencient normalement. L'anémie apparaît dans les semaines qui suivent la naissance et est associée chez 40 % des patients à > L'anémie de Diamond-Blackfan (ADB) est une érythroblastopénie (absence ou déficit sévère des érythroblastes dans la moelle osseuse) congénitale associée à des mutations hétéro-zygotes dans des gènes codant des protéines ribosomiques. Des études récentes indiquent que ces mutations ont pour effet premier d'affecter la synthèse des ribosomes. L'explication du lien physiopathologique inattendu entre ce processus ubiquitaire et une maladie affectant particulièrement l'érythropoïèse pourrait en partie se trouver dans la notion émergente de « stress ribosomique », une voie d'arrêt du cycle cellulaire activée en réponse à un défaut de production des ribosomes. L'ADB est devenue un paradigme pour étudier le nombre croissant des maladies liées à la mutation de gènes codant des protéines entrant en jeu dans la biogenèse des ribosomes. <

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Comparison of preribosomal RNA processing pathways in yeast, plant and human cells – focus on coordinated action of endo‐ and exoribonucleases

2017

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Edited by Michael IbbaProper regulation of ribosome biosynthesis is mandatory for cellular adaptation, growth and proliferation. Ribosome biogenesis is the most energetically demanding cellular process, which requires tight control. Abnormalities in ribosome production have severe consequences, including developmental defects in plants and genetic diseases (ribosomopathies) in humans. One of the processes occurring during eukaryotic ribosome biogenesis is processing of the ribosomal RNA precursor molecule (pre-rRNA), synthesized by RNA polymerase I, into mature rRNAs. It must not only be accurate but must also be precisely coordinated with other phenomena leading to the synthesis of functional ribosomes: RNA modification, RNA folding, assembly with ribosomal proteins and nucleocytoplasmic RNP export. A multitude of ribosome biogenesis factors ensure that these events take place in a correct temporal order. Among them are endo-and exoribonucleases involved in pre-rRNA processing. Here, we thoroughly present a wide spectrum of ribonucleases participating in rRNA maturation, focusing on their biochemical properties, regulatory mechanisms and substrate specificity. We also discuss cooperation between various ribonucleolytic activities in particular stages of pre-rRNA processing, delineating major similarities and differences between three representative groups of eukaryotes: yeast, plants and humans.Keywords: endoribonuclease; exoribonuclease; pre-rRNA processing; ribosome biogenesis; RNA quality control; RNA trimming Ribosome biosynthesis is a multistep process that includes several tightly controlled events -ribosomal DNA (rDNA) transcription, processing of rRNA precursors into mature molecules, accompanied by binding of ribosome biogenesis factors (RBFs) and ribosomal proteins (RPs), and the final assembly of all Abbreviations CD, catalytic domain; dsRBD, double-stranded RNA-binding domain; ETS, external transcribed spacer; ITS, internal transcribed spacer; LSU, large ribosome subunit (60S); miRNA, microRNA; mRNA, messenger RNA; MRP RNA, noncoding RNA component of the RNase MRP; mTOR, mammalian target of rapamycin; nt(s), nucleotide(s); PIN domain, PilT N-terminal domain; Pol I/II/III, RNA polymerase I/II/III; prerRNA, ribosomal RNA precursor; RBF, ribosome biogenesis factor; RMRP, RNase MRP (mitochondrial RNA processing ribonuclease); RNase, ribonuclease; RNB domain, RNase II domain; RNP, ribonucleoprotein; RP, ribosomal protein; rRNA, ribosomal RNA; siRNA, short interfering RNA; snoRNA, small nucleolar RNA; snoRNP, small nucleolar ribonucleoprotein; snRNA, small nuclear RNA; SSU, small ribosome subunit (40S); TRAMP4 or TRAMP5, Trf4/Air/Mtr4 or Trf5/Air/Mtr4 polyadenylation complex; tRNA, transfer RNA.

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Abnormalities of the large ribosomal subunit protein, Rpl35a, in Diamond-Blackfan anemia

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Hematopoietic defects in rps29 mutant zebrafish depend upon p53 activation

Hematopoietic defects in rps29 mutant zebrafish depend upon p53 activation

Anémie de Diamond-Blackfan

Comparison of preribosomal RNA processing pathways in yeast, plant and human cells – focus on coordinated action of endo‐ and exoribonucleases

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