Anti-Tumour Activity of Two 19-Nor-clerodane Diterpenes, trans-Dehydrocrotonin and trans-Crotonin, from Croton cajucara

Abstract

The effects of two nor-diterpenes, trans-dehydrocrotonin (DCTN) and trans-crotonin (CTN) from Croton cajucara (Euphorbiaceae), on the survival of mice bearing Sarcoma 180 and Ehrlich carcinoma ascitic tumours, on the proliferation of cultured Ehrlich cells and TNF alpha activity were determined. When the mice were treated with 80 and 120 mg/kg of DCTN or 38 mg/kg of 5-FU a significant anti-tumour activity was obtained (%T/C of 128-140). The cytotoxicity against Ehrlich carcinoma was 16 microM for DCTN and CTN whereas the flavonoid quercetin was cytotoxic at 44 microM in 48 h cell culture. No apoptosis was seen on in vitro electrophoresis of DNA extracted from the tumour cells treated with DCTN and CTN. A significant TNF alpha activity was detected in Ehrlich tumour-bearing mice treated with DCTN suggesting an enhanced immune function.

Uma revisão das atividades biológicas da trans-desidrocrotonina, um produto natural obtido de Croton cajucara

“…A atividade citotóxica da DCTN foi estudada em diversas células tumorais das seguintes linhagens: células fi broblásticas pulmonares de hamsters chineses (Souza-Brito et al, 1998;Grynberg et al, 1999;Melo et al, 2001;Rodriguez;Haun, 1999;Freire et al, 2003), células promielocíticas leucêmicas (HL60) (Anazetti et al, 2003;Anazetti et al, 2004;Corrêa et al, 2005), hepatócitos de ratos (Rodriguez; Haun, 1999; Corrêa et al, 2005) (Maciel et al, 2002a;Grynberg et al, 1999;Melo et al, 2004).…”

“…Em decorrência da importância farmacológica da DCTN, bem como do seu elevado teor de isolamento (Maciel et al, 1998a;Maciel et al, 2000), vários pesquisadores reportaram a obtenção de derivados deste clerodano, tais como: a CTN-derivado (obtida da DCTN por hidrogenação catalítica) (Maciel et al, 2002a;Maciel et al, 2000;Grynberg et al, 1999), os butenolídeos cajucarinolida (CJCR) e isocajucarinolida (ICJCR) (obtidos pela fotooxidação da subunidade furânica) (Maciel et al, 2002a;Maciel et al, 2007), os álcoois derivados DCTN-OL (DCTN reduzida com NaBH 4 , na posição-2) e DCTN-tri-OL (DCTN reduzida com LiAlH 4 , na posição-2 e com abertura da subunidade lactona) e a amida derivado DCTN-2-ona-20-amida Anazetti et al, 2003;Anazetti et al, 2004;Melo et al, 2004) (Figura 2). Dentre estes derivados, a CTN e os clerodanos-butenolídeos CJCR e ICJCR se destacam por serem de ocorrência natural, tendo sido isolados como constituintes minoritários das cascas do caule do Croton cajucara (Maciel et al, 1998a,b).…”

“…Desta forma, a semi-síntese destes componentes permitiu a realização de testes biológicos; a CTN-derivado por exemplo, provou ser um agente antiulcerogênico efi caz (Maciel et al, 2000;Melo et al, 2004;Hiruma-Lima et al, 2002). No entanto, a perda da insaturação Δ 3,4 (CTN-natural ou derivado, por comparação com a DCTN) reduziu a atividade antitumoral da molécula em testes in vivo em tumores ascíticos, e in vitro em linhagens de células tumorais ascíticas (Grynberg et al, 1999). Nestes experimentos, a citotoxicidade de ambos DCTN e CTN-derivado foi avaliada em células de carcinoma de Ehrlich utilizando o método do MTT para avaliar a viabilidade celular após contato de 24 a 48 h. Os valores de CI 50 foram de 52,2 μg/mL (16 μM) e 51,8 μg/mL (16 μM) para DCTN e CTN-derivado, respectivamente.…”

“…Nestes experimentos, a citotoxicidade de ambos DCTN e CTN-derivado foi avaliada em células de carcinoma de Ehrlich utilizando o método do MTT para avaliar a viabilidade celular após contato de 24 a 48 h. Os valores de CI 50 foram de 52,2 μg/mL (16 μM) e 51,8 μg/mL (16 μM) para DCTN e CTN-derivado, respectivamente. Nenhuma indução da fragmentação nucleossomal do DNA foi observada após tratamento com DCTN ou CTN-derivado (50 μg/mL) (Grynberg et al, 1999).…”

“…Este 19-nor-clerodano mostrou correlação com grande parte das propriedades farmacológicas do Croton cajucara, tendo sido comprovado as seguintes atividades: hipoglicêmica (Farias et al, 1997;Silva et al, 2001a), hipolipidêmica (Silva et al, 2001a,b,c;Bighetti et al, 2004), antigenotóxica (Agner et al, 1999;Agner et al, 2001), antiulcerogênica (Rodríguez et al, 2004;SouzaBrito et al, 1998;Hiruma-Lima et al, 1999;Maciel et al, 2000), antitumoral (Maciel et al, 2000;Grynberg et al, 1999;Melo et al, 2004), antiinfl amatória e antinociceptiva (Maciel et al, 2002a;Carvalho et al, 1996), antiestrogênica (Luna Costa et al, 1999) e cardiovascular (Silva et al, 2005). Atualmente, a partir de modifi cações químicas da molécula de DCTN estão sendo desenvolvidos estudos que objetivam a avaliação da relação estrutura/atividade biológica Maciel et al, 2000;Grynberg et al, 1999;Melo et al, 2004;Anazetti et al, 2003;Anazetti et al, 2004;Melo et al, 2001).…”