Arylindanylketone: effiziente Inhibitoren der humanen Peptidyl‐Prolyl‐cis/trans‐Isomerase Pin1

Abstract

Geschickt imitiert: Aryl‐1‐indanylketone erweisen sich als hocheffiziente, reversible und zellgängige Inhibitoren der humanen Peptidyl‐Prolyl‐cis/trans‐Isomerase Pin1. Aufgrund ihrer Struktur 1 wird angenommen, dass sie den Übergangszustand 2 der enzymatisch katalysierten Rotation um die imidische Peptidbindung vor dem Prolin nachahmen.

Nicht‐immunsuppressive Cyclophilin‐Inhibitoren

“…Durch einfache Synthesen konnten wir [115a, 117] eine Reihe von Arylindanyl‐ und Biarylindanylketonen erhalten, von denen eine Auswahl in Abbildung 13 dargestellt ist: enantiomerenreine Arylindanylketone ( R )‐ und ( S )‐ 50 , hergestellt aus dem entsprechenden Enantiomer der 1‐Methyl‐1‐indancarbonsäure, [118] und racemische Biarylindanylketone. Auf der Grundlage einer dynamisch‐kinetischen Racematspaltung der Indancarbonsäure [119] erhielten wir das Keton ( R )‐ 51 a (OMe statt OH) in 94 % ee [118] .…”

“…Die Substitution der phenolischen Ketone durch Nitro‐ oder Aminoreste führte bei den Verbindungen 52 und 53 zu einer Steigerung der Aktivität auf submikromolare Werte. Das Biotin‐Derivat 54 diente zum Nachweis der reversiblen Inhibierung durch einen geeigneten Strepavidin‐Test [115a] …”

“…Von dem Übergangszustand kann angenommen werden, dass er eine verdrillte Amidbindung enthält (vgl. Schema 1) [115a] …”

Continuous Flow Synthesis of Ketones from Carbon Dioxide and Organolithium or Grignard Reagents

“…[2] In this context, the direct conversion of a carboxylic acid into a ketone by using at least two equivalents of an organolithium reagent has long been studied and is still receiving significant attention. [3] An even more straightforward and convenient strategy was reported by the Breitmaier group: the one-pot synthesis of ketones from two organolithium reagents and carbon dioxide. [4] Herein, we report the development of an efficient process to synthesize ketones from organolithium reagents and CO 2 in continuous flow systems.…”

“…[3,4] Continuous flow synthesis has opened up new strategies and tactics for synthetic organic chemistry. [7,8] Given that continuous flow systems are generally more efficient than conventional batch conditions for biphasic gas/liquid reactions, [8,9] we envisioned that the flow synthesis of ketones would be a means to overcome all the drawbacks associated with the analogous batch synthesis (Scheme 1): 1) The exceptionally high interfacial contact between gas and liquid phases should enhance the selectivity and reactivity of carboxylation.…”