Biotransformations of Anticancer Ruthenium(III) Complexes: An X‐Ray Absorption Spectroscopic Study

Abstract

An anti-metastatic drug, NAMI-A ((ImH)[Ru(III) Cl4 (Im)(dmso)]; Im=imidazole, dmso=S-bound dimethylsulfoxide), and a cytotoxic drug, KP1019 ((IndH)[Ru(III) Cl4 (Ind)2 ]; Ind=indazole), are two Ru-based anticancer drugs in human clinical trials. Their reactivities under biologically relevant conditions, including aqueous buffers, protein solutions or gels (e.g, albumin, transferrin and collagen), undiluted blood serum, cell-culture medium and human liver (HepG2) cancer cells, were studied by Ru K-edge X-ray absorption spectroscopy (XAS). These XAS data were fitted from linear combinations of spectra of well-characterised Ru compounds. The absence of XAS data from the parent drugs in these fits points to profound changes in the coordination environments of Ru(III) . The fits point to the presence of Ru(IV/III) clusters and binding of Ru(III) to S-donor groups, amine/imine and carboxylato groups of proteins. Cellular uptake of KP1019 is approximately 20-fold higher than that of NAMI-A under the same conditions, but it diminishes drastically after the decomposition of KP1019 in cell-culture media, which indicate that the parent complex is taken in by cells through passive diffusion.

DNA binding properties, histidine interaction and cytotoxicity studies of water soluble ruthenium(ii) terpyridine complexes

“…It is well-recognized that ruthenium complexes bind to surface-accessible histidyl imidazoles of albumin and transferrin after their intravenous administration. [31][32][33][34] Such interactions could be responsible for drug inactivation (related to resistance) or activation (e.g., in the case of prodrugs) and drug delivery. Histidine forms a crucial part of many biological systems through binding to heme proteins and is a part of the catalytic sites in certain enzymes.…”

Rákellenes gallium- és platinafém komplexek oldatkémiája, kölcsönhatásuk vérszérum-fehérjékkel és DNS-sel

“…A NAMI-A komplexnél sejten kívüli támadáspontokat feltételeznek. Röntgenfluoreszcencia mikroszkópos és röntgenabszorpciós spektroszkópiás vizsgálatok azt bizonyítják, hogy a sejtekbe alig lép be, viszont a sejtközötti mátrix fehérjéivel kölcsönhatásba lép, így megakadályozza a kóros sejtcsoportok leszakadását és szóródását a szervezetben [38][39][40]. A KP1019 ezzel szemben belép a sejtekbe, a sejtmagban lévő DNS-sel kölcsönhatásba lép, és képes keresztkötések révén megtörni a kettős hélix szerkezetet.…”

“…A KP1019 ezzel szemben belép a sejtekbe, a sejtmagban lévő DNS-sel kölcsönhatásba lép, és képes keresztkötések révén megtörni a kettős hélix szerkezetet. Ezt a fajta károsodást a DNSjavító mechanizmusok kevésbé képesek felismerni, mint a ciszplatin esetében [4,39].…”

“…A KP1339 esetében viszont a WF-kiszorítás valamint kioltás alapján számolt kötési állandói között egy nagyságrend az eltérés (lgK' WF = 5,7(1); lgK' kioltás = 4,69(6)). Ennek egy lehetséges magyarázata, hogy vizes oldatban vagy a HSA-hoz való kötődéskor a KP1339 minimális mennyiségben elveszíti egyik axiális indazol ligandumát [39,130], ami szabad formában intenzíven emittál, így a valós kioltásnál kisebb effektust mérünk. A KP1019 és a WF közötti kompetíciót fluorimetriásan L. Trynda-Lemiesz és munkatársai is követték már előttünk.…”

“…A közvetlen ultraszűréses vizsgálatok szintén 2 ekvivalens komplex megkötődését mutatták az albuminon, ami az irodalomban fellelhető 1, 4 vagy 10 ekvivalens KP1019/HSA sorba beilleszthető, bár nem egyezik egyikkel sem [24]. Azt azonban meg kell jegyezni, hogy a KP1019 egy része a fehérjék felületén gyengén kötődhet [39,131], az ultraszűréssel viszont ezek az adduktumok disszociálhatnak. A vizsgált komplexek kötődése a HSA-hoz gyors, percek alatt lejátszódik.…”