Concepts and Issues with Interspecies Scaling in Zoological Pharmacology

Abstract

Zoologic medicine practitioners take approved agents (veterinary or human) and extrapolate their use to nonapproved species. The decision on dose, duration, and interval is often made with limited species-specific pharmacokinetic information. Because of the monetary value of these animals or their status as endangered species, this method of "trial and error" for therapeutic dosage selection is inappropriate. In zoologic medicine, various methods have been used in an attempt to extrapolate or predict safe and effective dosage regimens. The simplest and typical method of extrapolating a dosage to a nondomestic species is to use a mg/kg dose established for another domestic species or humans. However, this calculation results in a linear increase in the amount of drug administered as body weight increases. Although common, this method tends to overdose large animals and underdose small animals. The second method is similar, except that it takes the approved dose in a specific species and makes an additional assumption that links the dosage to a physiologic function or anatomic feature. Examples are the use of basal metabolic rate or body-surface area as the basis for dosage extrapolation. Allometric scaling of pharmacokinetic parameters is the final method of dosage extrapolation between species. This is commonly used in the pharmaceutical industry to establish the first dosage in human drug investigations. Adaptation of this method for zoologic medicine may enhance our ability to estimate therapeutic dosages for nondomestic species. This review discusses and compares these three methods for dosage selection and provides examples of extrapolation from the literature.

Osteonecrosis of the Jaw Developed in Mice

“…In the control group, 0.9% NaCl vehicle solution was injected through the retro-orbital venous plexus (WT NaCl). The ZOL dose, which is pharmacologically relevant to oncological doses in humans, was estimated via allometric scaling (22). Each mouse was administered only a single ZOL injection.…”

Aplicabilidade da extrapolação alométrica em protocolos terapêuticos para animais selvagens

“…A vantagem desse sistema é a simplicidade do cálculo e a padronização de uma única dose para diferentes espécies. Entretanto, a principal desvantagem é que esse método desconsidera a relevância clínica das diferenças farmacocinéticas e farmacodinâmicas entre as espécies (HUNTER & ISAZA, 2008). Tipicamente, esse método é efetivo somente com o uso de fármacos com elevada margem de segurança e amplo intervalo terapêutico.…”

“…Tipicamente, esse método é efetivo somente com o uso de fármacos com elevada margem de segurança e amplo intervalo terapêutico. Como o número de substâncias que se enquadram nessa definição é limitado, a maioria dos fármacos requer outros métodos de extrapolação de doses (HUNTER & ISAZA, 2008).…”

“…Dessa forma, os parâmetros farmacocinéticos, e não somente as doses, escalam alometricamente e servem como base para o cálculo de doses em uma espécie desconhecida (HUNTER & ISAZA, 2008). Na descoberta e desenvolvimento de agentes farmacológicos humanos, a escala alométrica tem se tornado o método de escolha para extrapolação interespécies, especialmente para a seleção da primeira dose nesses estudos (BOXENBAUM & DiLEA, 1995;SHARMA & McNEIL, 2009).…”

“…De maneira ideal, mas nem sempre possível, as espécies selecionadas devem ter em comum as principais funções fisiológicas, ser intimamente relacionadas e diferir apenas no tamanho (HUNTER & ISAZA, 2008). A maioria dos animais de grande porte (bovinos, equinos e elefantes) são herbívoros.…”