Der Aufbau von Vancomycin: so macht es die Natur

Abstract

Antibiotika sind wertvolle Therapeutika im Kampf gegen Infektionen, die durch pathogene Bakterien verursacht werden. Vancomycin ist eine der letzten wirksamen “Waffen” bei lebensbedrohlichen Infektionen durch Gram‐positive Bakterien. Die Regeln, nach denen die Natur die Glycopeptid‐ (Vancomycin) und Lipoglycopeptid‐Antibiotika (Teicoplanin) aufbaut, werden zunehmend geklärt und abgesichert: Zuerst werden Aminosäuren synthetisiert, diese anschließend zusammengebaut und vernetzt. Damit öffnen sich Möglichkeiten, die Synthesestrategien umzuprogrammieren auf der Ebene veränderter Monomere, durch Verschiebungen beim Peptidaufbau und durch verschiedene Enzyme zur Nachbearbeitung des Aglycons.

Diffusion NMR Spectroscopy in Supramolecular and Combinatorial Chemistry: An Old Parameter—New Insights

“…[59] Vancomycin is an important antibiotic that acts by binding to the mucopeptide precursors of the cell wall through the terminal d-alanyld-alanine sequence. [60] Recently, however, resistance toward this class of antibiotics has been reported and the need for synthetic analogues of vancomycin has emerged. [61] Since 18, like vancomycin, contains several functional groups of different types, its interaction with the d-alanyl-d-alanine residue may be a superposition of electrostatic and/or hydrophobic interaction and may also involve p-hydrogen and dipoledipole interactions or hydrogen bonds.…”

Antibakterielle Naturstoffe in der medizinischen Chemie – Exodus oder Renaissance?

“…[407] Besonders informativ ist es, die erfolgreichen Synthesestrategien der Arbeitsgruppen von Evans, [408] Nicolaou [409] und Boger [410] mit den Biosynthesewegen zu vergleichen, welche die Natur zur Herstellung der Glycopeptide nutzt. [411,412] Anders als Chemiker vollenden die Mikroorganismen das komplette lineare Heptapeptid (durch nichtribosomale Peptid-Synthetasen) vor der oxidativen Vernetzung der Seitenketten (enzymatisch). Mit etwa 35 Schritten ist die Biosyntheseroute zu 7 deutlich kürzer als jede De-novo-Synthese.…”

“…[406] [407] Besonders informativ ist es, die erfolgreichen Synthesestrategien der Arbeitsgruppen von Evans, [408] Nicolaou [409] und Boger [410] mit den Biosynthesewegen zu vergleichen, welche die Natur zur Herstellung der Glycopeptide nutzt. [411,412] Glycopeptid-Antibiotika blockieren die bakterielle Zellwandbiosynthese, indem sie die l-Lys-d-Ala-d-Ala-Enden von Peptidoglycan-Vorläufersträngen an der Außenseite der Membran erkennen, fest daran binden und so die Transpeptidasen an deren Vernetzung hindern. [413,414,415] Sowohl NMRspektroskopische Untersuchungen [416] als auch Röntgenstrukturanalysen [417] zeigten, dass die Evolution den starren Hohlraum der Antibiotika präzise so geformt hat, dass in einem stöchiometrischen Komplex über fünf spezifische Wasserstoffbrücken eine möglichst feste Targetbindung erzielt wird (Abbildung 10).…”

Atropselektive Synthese axial‐chiraler Biaryle

“…B. das antibiotische Heptapeptid Vancomycin (1, Abbildung 1). [6,7] Dieses Molekül enthält drei Arten von Stereoelementen -mehrere Stereozentren, zwei Chiralitäts-ebenen und eine stereogene Biarylachse; alle zusammen bedingen die starre 3D-Struktur, die für eine effiziente Bindung an die Zellwandpeptide von Bakterien notwendig ist. [6] Knipholon [8] (2) ist lediglich axial-chiral und kommt in der Natur mit unterschiedlicher Enantiomerenreinheit vor; [9] Verbindungen dieser Familie von 1-Phenylanthrachinonen, speziell die M-konfigurierten, haben kürzlich gute Antimalaria- [10] und Antitumoraktivitäten [11] gezeigt.…”