Discovery and saturation analysis of cancer genes across 21 tumour types

Lawrence, Michael S.; Stojanov, Petar; Mermel, Craig H.; Robinson, James T.; Garraway, Levi A.; Golub, Todd R.; Meyerson, Matthew; Gabriel, Stacey; Lander, Eric S.; Getz, Gad

doi:10.1038/nature12912

Cited by 2,731 publications

(2,968 citation statements)

References 13 publications

Supporting

Mentioning

2,877

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…The Drosophila melanogaster homolog of SPOP, Roadkill/HIB, is essential for early development (Kent et al , 2006). Recent efforts to sequence the cancer genome have identified many mutations in SPOP that are associated with cancers (Lawrence et al , 2014), notably prostate (Kim et al , 2013), breast (Kim et al , 2011), endometrial (Le Gallo et al , 2012), and gastric (Kim et al , 2013) cancers [Appendix Fig S1 and www.cbioportal.org (Cerami et al , 2012; Gao et al , 2013)]. SPOP contains three domains; it recruits substrates through its MATH ( m eprin a nd t raf h omology) domain (Zhuang et al , 2009), forms dimers through its BTB ( b ric à brac, t ramtrack, b road complex) domain (Zhuang et al , 2009; Errington et al , 2012), and forms either dimers or tetramers through its BACK ( B TB a nd C ‐terminal K elch) domain (Errington et al , 2012; van Geersdaele et al , 2013 and Fig 1A).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Higher‐order oligomerization promotes localization of SPOP to liquid nuclear speckles

et al. 2016

View full text Add to dashboard Cite

Membrane‐less organelles in cells are large, dynamic protein/protein or protein/RNA assemblies that have been reported in some cases to have liquid droplet properties. However, the molecular interactions underlying the recruitment of components are not well understood. Herein, we study how the ability to form higher‐order assemblies influences the recruitment of the speckle‐type POZ protein (SPOP) to nuclear speckles. SPOP, a cullin‐3‐RING ubiquitin ligase (CRL3) substrate adaptor, self‐associates into higher‐order oligomers; that is, the number of monomers in an oligomer is broadly distributed and can be large. While wild‐type SPOP localizes to liquid nuclear speckles, self‐association‐deficient SPOP mutants have a diffuse distribution in the nucleus. SPOP oligomerizes through its BTB and BACK domains. We show that BTB‐mediated SPOP dimers form linear oligomers via BACK domain dimerization, and we determine the concentration‐dependent populations of the resulting oligomeric species. Higher‐order oligomerization of SPOP stimulates CRL3SPOP ubiquitination efficiency for its physiological substrate Gli3, suggesting that nuclear speckles are hotspots of ubiquitination. Dynamic, higher‐order protein self‐association may be a general mechanism to concentrate functional components in membrane‐less cellular bodies.

show abstract

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Higher‐order oligomerization promotes localization of SPOP to liquid nuclear speckles

et al. 2016

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…To further evaluate MaxMIF's ability to identify responsible drive genes, we compared it with five well‐regarded methods Mutation_Assessor (Mut_Ass),7 MutSig2.0,11 MutSigCV,12 ContrastRank,20 and MUFFINN21 using somatic mutation datasets from 19 cancer types (see the details in Table S2, Supporting Information). Since ContrastRank is targeted at colon cancer (COAD), lung cancer (LUAD), and prostate adenocarcinomas (PRAD), we excluded it when the comparison was based on the average performance across the 19 cancer types, and further compared it with MaxMIF on the two common cancer cohorts (Figure S14, Supporting Information).…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

“…MaxMIF is also superior to MUFFINN,21 MutSig2.0,11 MutSigCV,12 and Mutation_Assessor7 in identifying driver genes in 19 individual cancer types in terms of AUC and F1 scores. Moreover, MaxMIF also outperforms ContrastRank20 on three different colon, lung, and prostate cancer types.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 97%

“…Some methods such as Mutation_Assessor,7 CHASM,8 transFIC,9 and FATHMM10 predict possible driver mutations by assessing functional impact of missense mutations. Other methods such as MutSig2.0,11 MutSigCV,12 InVEx,13 and MuSiC14 predict as possible driver genes those with extraordinary higher mutation rates than background mutation rates (BMR). A considerable number of genes have been identified as driver genes by these methods.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

See 1 more Smart Citation

MaxMIF: A New Method for Identifying Cancer Driver Genes through Effective Data Integration

Hou

Gao

et al. 2018

Advanced Science

View full text Add to dashboard Cite

Identification of a few cancer driver mutation genes from a much larger number of passenger mutation genes in cancer samples remains a highly challenging task. Here, a novel method for distinguishing the driver genes from the passenger genes by effective integration of somatic mutation data and molecular interaction data using a maximal mutational impact function (MaxMIF) is presented. When evaluated on six somatic mutation datasets of Pan‐Cancer and 19 datasets of different cancer types from TCGA, MaxMIF almost always significantly outperforms all the existing state‐of‐the‐art methods in terms of predictive accuracy, sensitivity, and specificity. It recovers about 30% more known cancer genes in 500 top‐ranked candidate genes than the best among the other tools evaluated. MaxMIF is also highly robust to data perturbation. Intriguingly, MaxMIF is able to identify potential cancer driver genes, with strong experimental data support. Therefore, MaxMIF can be very useful for identifying or prioritizing cancer driver genes in the increasing number of available cancer genomic data.

show abstract

“…Depuis qu'en 1982, un gène muté unique a été déclaré comme suffisant pour générer une tumeur [14], le nombre de ces gènes mutés cruciaux a augmenté sans cesse. Pour s'accommoder de cette tournure inattendue des événements, les recherches demandent un effort gargantuesque de séquençage, qui devrait être réalisé sur 2 000 tumeurs pour chacun des 50 types tumoraux, correspondant à environ 100 000 tumeurs [15]. Par ce séquençage « massivement parallèle », les mutations des cellules cancéreuses ont été arbitrairement classées comme putativement causales (mutations drivers ou conductrices) et comme non pertinentes (mutations passengers) [16].…”

Section: Les Causes Du Cancer Et Les Explications Avancéesunclassified

Le cancer et ses gènes insaisissables

Sonnenschein

Soto

2014

Med Sci (Paris)

View full text Add to dashboard Cite

médecine/sciences> Pendant près d'un siècle, la théorie des mutations somatiques (somatic mutation theory) a été la théorie dominante utilisée pour expliquer la cancérogenèse. Selon cette théorie, l'accumulation des mutations dans le génome d'une cellule normale unique est responsable des transformations d'une telle cellule en un néo-plasme. Il y est implicitement sous-entendu que l'état par défaut des cellules des métazoaires est la quiescence, et que le cancer est une maladie génétique et moléculaire de la cellule. À partir des leçons que nous avons tirées de nos propres recherches sur le contrôle de la prolifé-ration cellulaire, nous avons adopté en 1999 une perspective organiciste, et proposé une théo-rie concurrente, celle du champ d'organisation tissulaire (tissue organization field theory). En opposition à la théorie des mutations somatiques, la théorie du champ d'organisation tissulaire défend les notions selon lesquelles (1) le cancer est une maladie des tissus, où les cancé-rigènes (directement) et les mutations dans la lignée germinale (indirectement) peuvent altérer les interactions normales entre le stroma et l'épi-thélium adjacent, (2) l'état par défaut de toutes les cellules est la prolifération et la motilité, prémisse compatible avec la théorie de l'évolu-tion. Les arguments théoriques et les résultats expérimentaux sont présentés afin de comparer la manière dont les deux théories proposent des principes organisationnels capables d'expliquer objectivement la cancérogenèse. < Les préliminaires historiques et épistémologiquesConformément au dogme central de la biologie moléculaire, l'ADN « code » les protéines, et non pas les phénotypes. Néanmoins, l'affirmation grotesque de l'existence d'un lien entre un gène unique et l'homosexualité, l'infidélité ou d'autres traits est encore fréquemment posée dans des journaux scientifiques. De leur côté, les médias renforcent l'idée selon laquelle nous sommes inexorablement déterminés par nos gènes, et par ceux-ci exclusivement. Le déterminisme génétique et le réduc-tionnisme centré sur les gènes ont dominé la pensée biologique depuis 1945, année de la publication du livre d'E. Schrödinger, What is Life, puis la publication en 1971 de l'ouvrage de Jacques Monod, Le Hasard et la nécessité. Cette perspective place le gène dans le « siège du pilote » métaphorique en conceptualisant le développement embryonnaire comme le simple déploiement d'un programme écrit dans nos gènes. Ce dogme ignore des différences incommensurables entre l'équipement génétique d'un organisme et sa complexité phénotypique. Par exemple, le nombre de gènes dans le génome est trop faible pour prédéterminer le développement de l'embryon jusqu'à l'âge adulte. En outre, il n'y a pas de correspondance directe entre le « gène » sur la molécule d'ADN, les brins d'ARN produits à partir de celui-ci et les protéines qui en résultent [3]. En conséquence, ni le réductionnisme ni le déterminisme génétique ne pourront rendre compte des faits empiriques. L'organicisme, qui propose une approche intégrée et...

show abstract

Discovery and saturation analysis of cancer genes across 21 tumour types

Cited by 2,731 publications

References 13 publications

Higher‐order oligomerization promotes localization of SPOP to liquid nuclear speckles

Higher‐order oligomerization promotes localization of SPOP to liquid nuclear speckles

MaxMIF: A New Method for Identifying Cancer Driver Genes through Effective Data Integration

Le cancer et ses gènes insaisissables

Contact Info

Product

Resources

About