Drug-eluting stent specifically designed to target vascular smooth muscle cell phenotypic modulation attenuated restenosis through the YAP pathway

Abstract

Vascular smooth muscle cell (SMC) phenotypic modulation contributes to the development of restenosis. A sorafenib-eluting stent was specifically designed to target SMC phenotypic modulation to inhibit in-stent restenosis in the present study. SMC contractile protein from the freshly isolated rat aorta was expressed at a high level, but its expression was dramatically reduced after SMCs were cultured in 10% FBS for 1 wk. After sorafenib treatment, SMC contractile protein expression was markedly upregulated. We further observed that Yes-associated protein (YAP) expression was attenuated after sorafenib treatment in a dose-dependent manner. Overexpression of YAP by lentivirus reversed the expression of sorafenib-induced SMC contractile protein and increased the expression of cyclin D. Mechanistically, sorafenib regulated the serum response factor-myocardin (SRF-Myocd) complex through competitive binding of YAP to Myocd and increased SRF binding to CArG-containing regions of SMC-specific contractile genes within intact chromatin, thereby controlling the activity of smooth muscle-specific gene transcription. In a rabbit carotid model, the sorafenib-eluting stent (SFES) dramatically inhibited in-stent restenosis and upregulated SMC contractile protein expression. Overexpression of YAP blocked the antirestenosis effect of SFES and repressed contractile smooth muscle-specific genes in vivo, indicating that SFES attenuated in-stent restenosis through YAP-mediated SMC phenotypic modulation. We demonstrated that SFES attenuated in-stent restenosis through YAP-mediated SMC phenotypic modulation. Targeting SMC phenotypic modulation by drug-eluting stent represents an attractive therapeutic approach for the treatment of occlusive vascular diseases. NEW & NOTEWORTHY In the present study, we demonstrated that sorafenib regulates smooth muscle cell (SMC) phenotypic modulation from a proliferative to a contractile state. Sorafenib induced a myocardin-serum response factor interaction and increased SMC contractile gene transcription through the Yes-associated protein pathway. Moreover, local delivery of sorafenib regulating SMC phenotypic modulation represents a promising strategy in the design of drug-eluting stents.

Recent advance in treatment of atherosclerosis: Key targets and plaque-positioned delivery strategies

“… 334 And, sorafenib couples to myocardin by competing with YAP for increased SRF-myocardin interaction, which modulates SMC phenotypic switching and attenuates in-stent restenosis. 335 Blocking signal transduction of PDGF-PDGFR pathway works as another candidate. PDGF receptor (PDGFR) tyrosine kinase inhibitor, Sunitinib, targets SMC proliferation, necrosis of SMCs and migration, mediating reduced neointimal formation after stenting.…”

Avaliação dos efeitos do inibidor multiquinase sorafenibe sobre as células musculares lisas arteriais de Rattus norvegicus: estudo in vitro / Evaluation of the effects of the multikinase inhibitor sorafenib on the arterial smooth muscle cells of Rattus norvegicus: an in vitro study

“…com sorafenibe resultou em um acúmulo de células em G0/G1, com redução do número de células em fase S. Também foi sugerido que este efeito ocorreu em função de alteração na regulação da ciclina D(Huang et al 2019).Em nosso estudo o aumento da fração de células em fase Sub-G1 foi de 2,3 vezes mais quando comparado com o controle negativo. O aumento de células em fase sub-G1 está associado com indução de morte celular(Broecker-Preuss et al 2015).…”

“…negativo (Tabela 2). Dados semelhantes foram encontrados porHuang et al (2019), em células de cultura primária de músculo liso de aorta de rato. Neste estudo foi demonstrado Brazilian Journal of Development, Curitiba, v.7, n.12, p. 115603-115615 dec. 2021 que o tratamento…”

Avaliação dos efeitos do inibidor multiquinase sorafenibe sobre as células musculares lisas arteriais de Rattus norvegicus: Estudo in vitro / Evaluation of the effects of the multikinase inhibitor sorafenib on the arterial smooth muscle cells of Rattus norvegicus: An in vitro study

“…**Diferente do controle positivo (p<0,05)Por outro lado, o sorafenibe alterou a distribuição das células no ciclo celular nas fases G1/G0 (64,4 ± 4,3%), indicando uma parada nesta fase do ciclo celular e também um aumento de células na fase sub/G1 (10,1 ± 1,3%), quando comparado com o controle negativo (Tabela 2). Dados semelhantes foram encontrados porHuang et al (2019), em células de cultura primária de músculo liso de aorta de rato. Neste estudo foi demonstrado que o tratamento com sorafenibe resultou em um acúmulo de células em G0/G1, com redução do número de células em fase S. Também foi sugerido que este efeito ocorreu em função de alteração na regulação da ciclina D(Huang et al 2019).Em nosso estudo o aumento da fração de células em fase Sub-G1 foi de 2,3 vezes mais quando comparado com o controle negativo.…”

“…Dados semelhantes foram encontrados porHuang et al (2019), em células de cultura primária de músculo liso de aorta de rato. Neste estudo foi demonstrado que o tratamento com sorafenibe resultou em um acúmulo de células em G0/G1, com redução do número de células em fase S. Também foi sugerido que este efeito ocorreu em função de alteração na regulação da ciclina D(Huang et al 2019).Em nosso estudo o aumento da fração de células em fase Sub-G1 foi de 2,3 vezes mais quando comparado com o controle negativo. O aumento de células em fase sub-G1 está associado com indução de morte celular(Broecker-Preuss et al 2015).…”