Evaluation of Bisphenol A (BPA) Exposures on Prostate Stem Cell Homeostasis and Prostate Cancer Risk in the NCTR-Sprague-Dawley Rat: An NIEHS/FDA CLARITY-BPA Consortium Study

Abstract

Background: Previous work determined that early life exposure to low-dose Bisphenol A (BPA) increased rat prostate cancer risk with aging. Herein, we report on prostate-specific results from CLARITY-BPA (Consortium Linking Academic and Regulatory Insights on BPA Toxicity), which aims to resolve uncertainties regarding BPA toxicity. Objectives: We sought to a ) reassess whether a range of BPA exposures drives prostate pathology and/or alters prostatic susceptibility to hormonal carcinogenesis, and b ) test whether chronic low-dose BPA targets prostate epithelial stem and progenitor cells. Methods: Sprague-Dawley rats were gavaged daily with vehicle, ethinyl estradiol (EE) or BPA/kg-BW during development or chronically, and prostate pathology was assessed at one year. One developmentally exposed cohort was given testosterone plus estradiol ( ) implants at day 90 to promote carcinogenesis with aging. Epithelial stem and progenitor cells were isolated by prostasphere (PS) culture from dorsolateral prostates (DLP) of rats continuously exposed for six months to BPA/kg-BW. Gene expression was analyzed by quantitative real time reverse transcription polymerase chain reaction (qRT-PCR). Results: Exposure to BPA alone at any dose did not drive prostate pathology. However, rats treated with EE, 2.5, 250, or BPA/kg-BW plus showed greater severity of lateral prostate intraepithelial neoplasia (PIN), and DLP ductal adenocarcinoma multiplicity was markedly elevated in tumor-bearing rats exposed to -BW. DLP stem cells, assessed by PS number, doubled with chronic EE and exposures. PS size, reflecting progenitor cell proliferation, was greater at 25 and BPA doses, which also shifted lineage commitment toward basal progenitors while reducing luminal progenitor cells. Conclusions: Together, these results confirm and extend previous evidence using a rat model and human prostate epithelial cells that low-dose BPA augments prostate cancer susceptibility and alters adult prostate stem cell homeostasis. Therefore, we propose that BPA exposures may contribute to the increased carcinogenic risk in humans that occurs with aging. https://doi.org/10.1289/EHP3953

CLARITY‐BPA academic laboratory studies identify consistent low‐dose Bisphenol A effects on multiple organ systems

“…exposures across multiple doses could alter susceptibility to oestrogen-driven carcinogenesis with ageing, and (b) determine whether chronic low-dose BPA exposures might target prostate epithelial stem and progenitor cells. 97 For goal 1, NCTR Sprague-Dawley rats were gavaged daily with vehicle, EE (0.5 μg/kg BW/d), 2.5, 25, 250, 2500 or 25 000 μg BPA/kg BW/d from GD6 to one year (continuous dose), from GD6 to PND21 (stop dose), or from GD6 to PND21 (stop dose) with testosterone plus oestradiol-17β (T+E) implants given at PND90 to drive carcinogenesis with ageing. The T+E treatment resulted in normal circulating testosterone levels and a 2-fold oestradiol-17β elevation to model rising oestrogen levels in ageing men.…”

The incidence of prostate cancer and the effect of chemical environmental pollution on its formation

“…Щоденна експозиція БФА широко варіює і становить від 0,01 мкг/кг до >5 мкг/кг ваги тіла для дорослих та 0,01-13 мкг/кг ваги тіла для дітей у західних країнах і з вищими показниками у країнах Азії [22,23] Особливу увагу привертає експериментально доведена більшістю авторів важливість періоду розвитку ПЗ як найбільш чутливого до дії БФА. Індуковані БФА порушення фізіологічного типу морфогенезу та проліферативно-гіперпластичні зміни у ПЗ у цей період можуть зберігатися протягом життя і сприяти виникненню захворювань у дорослих, у тому числі РПЗ [23].…”

“…Щоденна експозиція БФА широко варіює і становить від 0,01 мкг/кг до >5 мкг/кг ваги тіла для дорослих та 0,01-13 мкг/кг ваги тіла для дітей у західних країнах і з вищими показниками у країнах Азії [22,23] Особливу увагу привертає експериментально доведена більшістю авторів важливість періоду розвитку ПЗ як найбільш чутливого до дії БФА. Індуковані БФА порушення фізіологічного типу морфогенезу та проліферативно-гіперпластичні зміни у ПЗ у цей період можуть зберігатися протягом життя і сприяти виникненню захворювань у дорослих, у тому числі РПЗ [23]. При цьому встановлено, що вплив БФА у низьких дозах, що відповідають експозиціям навколишнього середовища, є недостатнім для виникнення РПЗ, проте він викликає епігеномне перепрограмування розвитку ПЗ щурів, яке зумовлює зростання чутливості до розвитку канцерогенезу, індукованого дією естрогенів при старінні.…”

“…Це пояснюється функцією цих клітин, які заповнюють ПЗ протягом періоду ембріонального розвитку та зберігають гомеостаз у дорослому віці і відновлюють залозу після гострих та хронічних ушкоджень, а ракові стовбурові клітини відіграють ключову роль у прогресії пухлин. Тому перепрограмування стовбурових клітин та клітин-попередників під впливом ЕД у період розвитку розглядається як потенціал передачі змін протягом життя всередині залози, у тому числі схильності до захворювань при старінні [23].…”

“…In vivo на гризунах доведено характерний для ЕД немонотонний характер дозової залежності розвитку індукованих БФА ушкоджень. Наприклад, за короткотермінової перинатальної та неонатальної експозиції БФА у різних дозах найбільший ефект спостерігався на рівні низьких доз (10 мкг/кг ваги тіла і менше) порівняно з дією великих доз і проявився розвитком передракових інтраепітеліальних неопластичних уражень і їхньою подальшою прогресією в інвазивні аденокарциноми ПЗ у дорослих щурів за додаткового введення комплексу Е + Т [12,23]. Аналогічний немоно-тонний характер дозової залежності відзначено також для епігенетичних змін, зокрема ДНК-гіпометилювання, з максимальним проявом за дії низької дози (10 мкг/кг ваги тіла) [12].…”