Host genomic HIV restriction factors modulate the response to dendritic cell-based treatment against HIV-1

Pontillo, Alessandra; Silva, Ronaldo C. da; Moura, Ronald; Crovella, Sérgio

doi:10.4161/hv.27125

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“…DCs have been used to treat malignant tumors (2) and infection of microbial pathogens (29). In addition, DCs are considered to play a central role in inducing tolerance, predominantly through the generation of CD4 + CD25 + regulatory T-cells (7).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Irisflorentin Modifies Properties of Mouse Bone Marrow-Derived Dendritic Cells and Reduces the Allergic Contact Hypersensitivity Responses

Tsai

et al. 2015

Cell Transplant

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Irisflorentin is an isoflavone component derived from the roots of Belamcanda chinensis (L.) DC. In traditional Chinese medicine, this herb has pharmacological properties to treat inflammatory disorders. Dendritic cells (DCs) are crucial modulators for the development of optimal T-cell immunity and maintenance of tolerance. Aberrant activation of DCs can induce harmful immune responses, and so agents that effectively improve DC properties have great clinical value. We herein investigated the effects of irisflorentin on lipopolysaccharide (LPS)-stimulated maturation of mouse bone marrow-derived DCs in vitro and in the contact hypersensitivity response (CHSR) in vivo. Our results demonstrated that treatment with up to 40 mM irisflorentin does not cause cellular toxicity. Irisflorentin significantly lessened the proinflammatory cytokine production (tumor necrosis factor-a, interleukin-6, and interleukin-12p70) by LPS-stimulated DCs. Irisflorentin also inhibited the expression of LPS-induced major histocompatibility complex class II and costimulatory molecules (CD40 and CD86) on LPS-stimulated DCs. In addition, irisflorentin diminished LPS-stimulated DC-elicited allogeneic T-cell proliferation. Furthermore, irisflorentin significantly interfered with LPS-induced activation of IkB kinase, c-Jun N-terminal kinase, and p38, as well as the nuclear translocation of NF-kB p65. Subsequently, treatment with irisflorentin obviously weakened 2,4-dinitro-1-fluorobenzene-induced delayed-type hypersensitivity. These findings suggest new insights into the role of irisflorentin as an immunotherapeutic adjuvant through its capability to modulate the properties of DCs.

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Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Irisflorentin Modifies Properties of Mouse Bone Marrow-Derived Dendritic Cells and Reduces the Allergic Contact Hypersensitivity Responses

Tsai

et al. 2015

Cell Transplant

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“…O esquema representativo encontra-se abaixo (figura 3) e a lista detalhada dos genes encontra-se no anexo B . 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A APOBEC3G BAX BCL2 BST2 CASP1 CASP3 CCL19 CCL2 CCL20 CCL3 CCL4 CCL5 B CCR5 CCR6 CCR7 CD127 CD14 CD16 CD25 CD27 CD38 CD40L CD45RO CD56 C CD69 CNOT1 CTLA-4 CXCL10 CXCL11 CXCL12 CXCL9 CXCR5 EOMES FAS FASL FOXP3 D GATA3 GZMA GZMB ICOS IDO IFI16 IFNA1 IFNG IL10 IL13 IL15 IL17 E IL1A IL1B IL22 IL23A IL27 IL4 IL5 IL6 IL7 IL8 IRF3 IRF7 F ISG15 KIR3DL1 KIR3DS1 LAG3 LAMP1 Mx1 Myd88 NKG2D NKp44L OAS1 PARD3B PD1 G PDL1 PPIA PRF1 RORC SLFN11 STAT1 TAP1 TBET TGFB TIM3 TNF A escolha dos 86 genes incluídos no arranjo baseou-se na literatura disponível quanto a resposta de PBMC a vacinas profiláticas anti-HIV-1 (DE GOEDE et al, 2015) ou a resposta genérica a desafio vacinal (HARALAMBIEVA et al, 2012;SCHERER et al, 2007;WOLF et al, 2012) ou a dados genéticos publicados pelo nosso grupo de pesquisa na fase I do mesmo ensaio clínico em estudo (MOURA et al, 2014;PONTILLO et al, 2014;SEGAT et al, 2010). Um resumo dos genes e das referências utilizadas na seleção são reportados na tabela 5.…”

Section: Análise Da Expressão Gênica Em Resposta à Imunoterapiaunclassified

“…Fatores de restrição para HIV-1 relacionados com resposta à vacina APOBEC3G (RAPOSO et al, 2013); BST2 (RAPOSO et al, 2013); PARD3B (PONTILLO et al, 2014); PPIA, SLFN11, TRIM5 (RAPOSO et al, 2013) Apoptose BAX, BCL2, CASP3, CD40L, FAS, FASL, XIAP, TNFSF10 Piroptose induzida por HIV-1 CASP1, IFI16 (NISSEN et al, 2014) Quimiocinas relacionados com resposta à vacina IL8, CCR7, CXCL10, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL9 (FONTAINE et al, 2011);CXCR5(BOSWELL et al, 2014) Outros genes relacionados com resposta à vacina CNOT1 ( MOURA et al, 2014), IL7 (TANASKOVIC et al, 2014), LAG3 (PENA et al, 2014) …”

Section: Análise Da Expressão Gênica Em Resposta à Imunoterapiaunclassified

“…No ensaio clínico de fase I, foi visto por Pontillo et al (2014) que em indivíduos com uma boa resposta estavam presentes os genótipos C/C e A/A para os SNPs de CCL5 rs2107538 e rs2280789, respectivamente, mas é importante considerar que essa associação não foi significativa. O fato do bom respondedor desse estudo atual ter apresentado genótipos diferentes não permite maiores conclusões, já que antes era analisado um grupo de bons respondedores e agora apenas 1 indivíduo.…”

Section: Discussão: Genotipagem Dos Pacientes Submetidos à Imunoterapiaunclassified

“…Esse dado replica os nossos resultados de genotipagem dos pacientes submetidos à imunoterapia na fase I do ensaio clínico, aonde o mesmo SNP, de acordo com um modelo over-dominante, estava também associado à uma boa resposta ao tratamento (PONTILLO et al, 2014).…”

Section: Discussão: Genotipagem Dos Pacientes Submetidos à Imunoterapiaunclassified

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Perfil genômico da resposta ao HIV-1 e implicações para a vacina terapêutica com células dendríticas contra o HIV-1.

Reis¹

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AGRADECIMENTOSÀquela cuja participação nessa dissertação e na minha formação foi de fundamental importância, minha orientadora Alessandra.Ao laboratório de Imunogenética (Pamela, Juliana, Elaine, Jaíne, Alexandre) pela amizade, paciência, colaboração e convivência agradável.Aos amigos do LIM-56 pela disposição do laboratório, dia a dia e bons momentos.À Dra Telma Oshiro e seu grupo (Bruna, Wanessa, Laís, Denise, Nathália, Marcella, Alexandre, "Ana Paula e Alana") por colocar a disposição reagentes, orientar experimentos e dividir comigo momentos de aprendizado e conhecimento e, acima de tudo, amizade .Aos professores Dr. Niels Olsen e Dr. Condino pela disposição dos aparelhos utilizados em alguns dos meus experimentos.Às agências de fomento: CAPES e FAPESP.Aos meus pais pela dedicação e amor incondicional.Aos meus irmãos pelo companheirismo.Àquele que no decorrer dos últimos 2 anos passou de namorado, à noivo e marido sempre dando apoio, forças para continuar e acima de tudo muito amor.Aos meus anjos de patas Glee, Bolinha e Barney por me darem apoio, alegria e esperança quando mais precisava.Enfim, a todos que me ajudaram diretamente e indiretamente nessa etapa, o meu agradecimento! "Rir muito e com frequência; ganhar o respeito de pessoas inteligentes e o afeto das crianças; merecer a consideração de críticos honestos e suportar a traição de falsos amigos; apreciar a beleza, encontrar o melhor nos outros; deixar o mundo um pouco melhor, seja por uma saudável criança, um canteiro de jardim ou uma redimida condição social; saber que ao menos uma vida respirou mais fácil porque você viveu. Isso é ter tido sucesso." A imunoterapia baseada em células dendríticas (DC) tem sido reportada com uma interessante ferramenta para induzir o controle da carga viral plasmática. Neste estudo, foram analisados genes em DC, utilizadas em um ensaio clínico brasileiro, e em células mononucleares do sangue periférico (PBMC) antes e após o tratamento, com o objetivo de identificar marcadores preditivos da resposta à terapia. Para isso, a expressão gênica de genes envolvidos na resposta anti-HIV foi avaliada em 6 pacientes HIV+ submetidos à imunoterapia as diferentes etapas de diferenciação de monócitos a DC de acordo com o protocolo. Após isso, a expressão diferencial de genes de resposta a vacina e de controle viral do HIV foram avaliados em PBMC obtidos de 6 pacientes HIV+ antes e após o tratamento. Para a expressão diferencial foram utilizados um arranjo de genes comercialmente disponível e um customizado (RT 2 Profiler PCR Array, Qiagen). O perfil de genes de monócitos a DC mostrou que as células podem ser classificadas em dois grupos, um desses grupos mostrou uma ampla modulação de genes anti-HIV que aparentemente correlacionam com o aumento na ativação ou estado de exaustão celular e, possivelmente, com um pior produto vacinal, ainda que essa assinatura gênica não tenha sido estatisticamente associada a uma baixa funcionalidade da DC, talvez pelo limitado número de amostras. As comparações da modulação de expressão gênica em P...

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Monocytes complexed to platelets differentiate into functionally deficient dendritic cells

Singh

Suwunnakorn

Simpson

et al. 2020

Journal of Leukocyte Biology

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In addition to their role in hemostasis, platelets store numerous immunoregulatory molecules such as CD40L, TGF , 2-microglobulin, and IL-1 and release them upon activation. Previous studies indicate that activated platelets form transient complexes with monocytes, especially in HIV infected individuals and induce a proinflammatory monocyte phenotype. Because monocytes can act as precursors of dendritic cells (DCs) during infection/inflammation as well as for generation of DC-based vaccine therapies, we evaluated the impact of activated platelets on monocyte differentiation into DCs. We observed that in vitro cultured DCs derived from platelet-monocyte complexes (PMCs) exhibit reduced levels of molecules critical to DC function (CD206, dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-3-grabbing nonintegrin, CD80, CD86, CCR7) and reduced antigen uptake capacity. DCs derived from PMCs also showed reduced ability to activate naïve CD4 + and CD8 + T cells, and secrete IL-12p70 in response to CD40L stimulation, resulting in decreased ability to promote type-1 immune responses to HIV antigens. Our results indicate that formation of complexes with activated platelets can suppress the development of functional DCs from such monocytes. Disruption of PMCs in vivo via antiplatelet drugs such as Clopidogrel/Prasugrel or the application of platelet-free monocytes for DCs generation in vitro, may be used to enhance immunization and augment the immune control of HIV.

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Host genomic HIV restriction factors modulate the response to dendritic cell-based treatment against HIV-1

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Irisflorentin Modifies Properties of Mouse Bone Marrow-Derived Dendritic Cells and Reduces the Allergic Contact Hypersensitivity Responses

Irisflorentin Modifies Properties of Mouse Bone Marrow-Derived Dendritic Cells and Reduces the Allergic Contact Hypersensitivity Responses

Perfil genômico da resposta ao HIV-1 e implicações para a vacina terapêutica com células dendríticas contra o HIV-1.

Monocytes complexed to platelets differentiate into functionally deficient dendritic cells

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