<i>MYO5B</i> Mutations in Patients With Microvillus Inclusion Disease Presenting With Transient Renal Fanconi Syndrome

Golachowska, Magdalena; Dael, C.M.L. van; Keuning, Hilda; Karrenbeld, Arend; Hoekstra, Dick; Gijsbers, Carolien; Benninga, Marc A.; Rings, Edmond H. H. M.; IJzendoorn, Sven C. D. van

doi:10.1097/mpg.0b013e3182353773

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“…El análisis genético también podría haber ayudado, el cual no está disponible en Chile aún. El Síndrome Fanconi, mencionado en la literatura internacional en dos casos parecidos 15 , fue transitorio y se atribuyó a una tubulopatía por deshidratación severa. La nefrocalcinosis es una complicación conocida relacionada con la malabsorción intestinal 16 .…”

Section: Discussionunclassified

“…Se describen múltiples complicaciones asociadas como el fallecimiento dentro del primer año de vida, el daño hepático crónico, nefrocalcinosis, retardo del desarrollo psico-motor, entre otras 15,16,17 . El trasplante intestinal es una opción terapéutica, solo o en combinación con hígado, aunque se pueden lograr sobrevidas aceptables con NPT a domicilio 18,19,20,21,22 .…”

Section: Introductionunclassified

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Enfermedad por inclusión microvellositaria como causa de diarrea congénita severa. Caso clínico

Schoen

Puchi

González

et al. 2017

Rev. chil. pediatr.

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Palabras clave:Diarrea refractaria del lactante; Insuficiencia intestinal; Enfermedad por inclusión microvellositaria ResumenIntroducción: Las diarreas congénitas son patologías graves de baja frecuencia y alta mortalidad. Se manifiestan durante los primeros días o meses de vida con severa diarrea, generando insuficiencia intestinal y dependencia de nutrición parenteral. Se debe sospechar ante un recién nacido o lactante con pérdidas masivas hidroelectrolíticas, y se diagnostican utilizando parámetros clínicos, endoscó-picos, histológicos y eventualmente genéticos. El tratamiento es de soporte, con reposición hidroelectrolítica intensa y nutricional. Objetivo: Presentar un caso de diarrea congénita, identificada como Enfermedad por Inclusión Microvellositaria, de presentación neonatal. Caso clínico: Paciente varón edad actual 3 años, hijo de padres consanguíneos, quien debutó a los 10 días de vida con diarrea secretora severa, requiriendo ingreso a unidad de paciente crítico y nutrición parenteral permanente. Inicialmente además con síndrome de Fanconi, que luego se recupera. Se confirmó la sospecha de Enfermedad de Inclusión Microvellositaria utilizando microscopia óptica, electrónica e inmunohistoquímica. Se obtuvo una favorable evolución utilizando nutrición parenteral total (NPT) a domicilio. Conclusiones: Se presenta el primer caso conocido en Chile de un paciente con diarrea congénita por inclusión microvellositaria manejado y su evolución. 663 CASO CLínICO IntroducciónLa Enfermedad por Inclusión Microvellositaria pertenece al grupo de las diarreas refractarias del lactante menor que producen insuficiencia intestinal durante los primeros días o meses de vida. Se genera por una alteración congénita severa del epitelio intestinal resultando en diarrea acuosa masiva y malabsorción permanente que lleva habitualmente a la dependencia de nutrición parenteral total (NPT) durante toda la vida.Fue descrito por primera vez en 1978 por David Andersen et al. quien reportó un grupo de 5 lactantes con diarrea persistente severa de inicio neonatal y hallazgos característicos comunes en la histología intestinal 1,2 . Actualmente se estima su prevalencia en < 1:1.000.000 y hay pocos casos conocidos en el mundo 3 . Se reconoce una herencia de tipo autosómica recesiva y se asocia a consanguinidad 4 . Hay leve preponderancia del sexo femenino. El embarazo y el parto en general ocurren sin patología asociada, aunque se ha descrito oligohidroamnios en algunos casos.Existe una presentación neonatal con inicio precoz durante las primeras horas o días de vida y una de aparición más tardía a los 2-3 meses 3 . La clínica se caracteriza por diarrea acuosa severa de tipo secretora con pérdidas masivas de volúmenes de hasta 300 ml/kg/día y grandes cantidades de electrolitos generando rápida-mente la deshidratación y desequilibrios metabólicos graves. Además, existe un déficit enzimático en el borde luminal que genera diarrea osmótica agregada.Dentro de los diagnósticos diferenciales hay que considerar otras causas de diarrea intratable...

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Section: Discussionunclassified

Section: Introductionunclassified

Enfermedad por inclusión microvellositaria como causa de diarrea congénita severa. Caso clínico

Schoen

Puchi

González

et al. 2017

Rev. chil. pediatr.

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“…This process is uncoupled from the establishment and maintenance of apical surface polarity as such. It is of interest to note that loss of Rab11a or myosin Vb function in hepatocytes did inhibit cell polarity (Wakabayashi et al, 2005), which raises intriguing questions about the role of the apical recycling endosomal system in relation to aspects of apical polarity in different types of epithelial cells (Golachowska et al, 2012). …”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Myosin Vb and rab11a regulate ezrin phosphorylation in enterocytes

Dhekne

Hsiao

Roelofs

et al. 2014

Journal of Cell Science

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Microvilli at the apical surface of enterocytes allow the efficient absorption of nutrients in the intestine. Ezrin activation by its phosphorylation at T567 is important for microvilli development, but how such ezrin phosphorylation is controlled is not well understood. We demonstrate that a subset of kinases that phosphorylate ezrin closely co-distributes with apical recycling endosome marker Rab11a in the subapical domain. Expression of dominant-negative Rab11a mutant or depletion of the Rab11a-binding motor protein myosin Vb prevents the subapical enrichment of Rab11a and these kinases and inhibits ezrin phosphorylation and microvilli development, without affecting the polarized distribution of ezrin itself. We observe a similar loss of the subapical enrichment of Rab11a and the kinases and reduced phosphorylation of ezrin in microvillus inclusion disease, which is associated with MYO5B mutations, intestinal microvilli atrophy and malabsorption. Thus, part of the machinery for ezrin activation depends on recycling endosomes controlled by myosin Vb and Rab11a which, we propose, might act as subapical signaling platforms that enterocytes use to regulate development of microvilli and maintain human intestinal function.

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“…Previous studies from our group demonstrated disruption of apical polarity as a central feature of MVID long before Myo5b and STX3 were implicated in the disease (5). However, why loss of Myo5b results in severe intestinal disease and secretory diarrhea is not understood (17).…”

mentioning

confidence: 97%

Identification of intestinal ion transport defects in microvillus inclusion disease

Kravtsov

Ahsan

Kumari

et al. 2016

American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physi

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Loss of function mutations in the actin motor myosin Vb (Myo5b) lead to microvillus inclusion disease (MVID) and death in newborns and children. MVID results in secretory diarrhea, brush border (BB) defects, villus atrophy, and microvillus inclusions (MVIs) in enterocytes. How loss of Myo5b results in increased stool loss of chloride (Cl Ϫ ) and sodium (Na ϩ ) is unknown. The present study used Myo5b loss-of-function human MVID intestine, polarized intestinal cell models of secretory crypt (T84) and villus resembling (CaCo2BBe, C2BBe) enterocytes lacking Myo5b in conjunction with immunofluorescence confocal stimulated emission depletion (gSTED) imaging, immunohistochemical staining, transmission electron microscopy, shRNA silencing, immunoblots, and electrophysiological approaches to examine the distribution, expression, and function of the major BB ion transporters NHE3 (Na ϩ ), CFTR (Cl Ϫ ), and SLC26A3 (DRA) (Cl Ϫ /HCO3 Ϫ ) that control intestinal fluid transport. We hypothesized that enterocyte maturation defects lead villus atrophy with immature secretory cryptlike enterocytes in the MVID epithelium. We investigated the role of Myo5b in enterocyte maturation. NHE3 and DRA localization and function were markedly reduced on the BB membrane of human MVID enterocytes and Myo5bKD C2BBe cells, while CFTR localization was preserved. Forskolin-stimulated CFTR ion transport in Myo5bKD T84 cells resembled that of control. Loss of Myo5b led to YAP1 nuclear retention, retarded enterocyte maturation, and a cryptlike phenotype. We conclude that preservation of functional CFTR in immature enterocytes, reduced functional expression of NHE3, and DRA contribute to Cl Ϫ and Na ϩ stool loss in MVID diarrhea.CFTR; brush border; MVI; Myo5b; NHE3; MVID MICROVILLUS INCLUSION DISEASE (MVID) is a rare but life-threatening disease that affects newborns and children and leads to rapid death from severe secretory diarrhea. MVID clusters in the Middle East and Navajo Indian populations in the US and is associated with consanguinity (41,42,47,51,61). Stool volumes are greater than 125 ml·kg Ϫ1 ·day Ϫ1 with elevated levels of chloride (Cl Ϫ ) and sodium (Na

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MYO5B Mutations in Patients With Microvillus Inclusion Disease Presenting With Transient Renal Fanconi Syndrome

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Enfermedad por inclusión microvellositaria como causa de diarrea congénita severa. Caso clínico

Enfermedad por inclusión microvellositaria como causa de diarrea congénita severa. Caso clínico

Myosin Vb and rab11a regulate ezrin phosphorylation in enterocytes

Identification of intestinal ion transport defects in microvillus inclusion disease

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