Manaus, capital do estado brasileiro do Amazonas, é o atual epicentro da epidemia na Amazônia com um aumento repentino de mortes que preocupa gestores e sociedade. O objetivo do estudo foi analisar o excesso na mortalidade geral, segundo Semanas Epidemiológicas (SE), visando a identificar mudanças potencialmente associadas à epidemia em Manaus. Dados de mortalidade geral e grupos de causas foram obtidos na Central de Informações do Registro Civil Nacional e no Sistema de Informações sobre Mortalidade, para 2018, 2019 e 2020. Analisou-se faixa etária, sexo, local de ocorrência do óbito, SE, ano-calendário e causas de morte. Calcularam-se razões entre as mortes ocorridas em 2019/2018 e 2020/2019 para avaliar o excesso de mortes, com intervalos de confiança no nível de 5%. Não observou-se excesso de mortalidade geral significativo nas razões 2019/2018, independentemente da SE. Já as razões de 2020/2019 passaram de 1,0 (IC95%: 0,9-1,3) na SE 12 para 4,6 (IC95%: 3,9-5,3) na SE 17. Observou-se excesso de mortalidade geral com a progressão da idade, especialmente em indivíduos com 60 anos e mais, os quais concentraram 69,1% (IC95%: 66,8-71,4) das mortes. A razão 2020/2019 para óbitos em domicílio/via pública foi de 1,1 (IC95%: 0,7-1,8) na SE 12 e de 7,8 (IC95%: 5,4-11,2) na SE 17. A explosão da mortalidade geral em Manaus e a elevada proporção de óbitos em domicílio/via pública expõe a gravidade da epidemia em contextos de grande desigualdade social e fraca efetividade de ações governamentais, em especial aquelas voltadas ao enfrentamento das desigualdades sociais e para a garantia e fortalecimento do Sistema Único de Saúde.