Interleukin-15-Dependent T-Cell-like Innate Intraepithelial Lymphocytes Develop in the Intestine and Transform into Lymphomas in Celiac Disease

Abstract

The nature of gut intraepithelial lymphocytes (IELs) lacking antigen receptors remains controversial. Herein we showed that, in humans and in mice, innate intestinal IELs expressing intracellular CD3 (iCD3(+)) differentiate along an Id2 transcription factor (TF)-independent pathway in response to TF NOTCH1, interleukin-15 (IL-15), and Granzyme B signals. In NOTCH1-activated human hematopoietic precursors, IL-15 induced Granzyme B, which cleaved NOTCH1 into a peptide lacking transcriptional activity. As a result, NOTCH1 target genes indispensable for T cell differentiation were silenced and precursors were reprogrammed into innate cells with T cell marks including intracellular CD3 and T cell rearrangements. In the intraepithelial lymphoma complicating celiac disease, iCD3(+) innate IELs acquired gain-of-function mutations in Janus kinase 1 or Signal transducer and activator of transcription 3, which enhanced their response to IL-15. Overall we characterized gut T cell-like innate IELs, deciphered their pathway of differentiation and showed their malignant transformation in celiac disease.

CD4 T-cell cytokines synergize to induce proliferation of malignant and nonmalignant innate intraepithelial lymphocytes

“…Epithelial IL-15 is an important factor in CD pathogenesis (43,44) and is currently the sole cytokine proposed to contribute to the selective expansion of malignant Lin − IELs in RCDII (6,16). We now show that in the absence of IL-15, CD4 + T-cell cytokines TNF, IL-2, and IL-21 are also able to drive the expansion of nonmalignant and malignant Lin − IEL.…”

“…In short, elucidation of a JAK-independent IL-21 signaling pathway suggested by our findings may be key to understanding its synergy with TNF. In addition, recent data show that in a subset of RCDII patients, the malignant Lin − IELs have gain-of-function mutations in STAT3 (6). Unlike IL-15, which primarily activates STAT5, IL-21 preferentially activates STAT1 and STAT3 (54,55); thus, the JAK-dependent IL-21 pathway may be especially affected in these cells.…”

“…Many of these patients suffer from RCDII, characterized by an expanded lineage-negative (Lin − ) innate intraepithelial lymphocyte (IEL) population in the duodenum (2,3). Even though these Lin − innate IELs (hereinafter Lin − IELs) are defined by the absence of surface lineage markers, including several T-cell markers (CD3, CD4, CD8, CD14, CD19, and CD56), they do express intracellular CD3 (icCD3e) and usually have incomplete or out-of-frame T-cell receptor (TCR) rearrangements, suggesting that they derive from early T-cell and/or natural killer (NK)-cell precursors (2)(3)(4)(5)(6). Thus, the diagnosis of RCDII is based on the detection of icCD3e + Lin − IELs (also known as aberrant IELs) by flow cytometry (7), immunohistochemistry (8), and/or PCR-based detection of clonal TCR γ-locus (TRG) rearrangements (5).…”

Les cellules lymphoïdes innées

“…Il reste beaucoup à découvrir sur le développement des ILC. Notamment, comment une population lymphocytaire intestinale et intra-épi-théliale n'exprimant pas de récepteur de l'antigène se développe chez la souris et chez l'homme indépendamment du facteur de transcription Id2 qui est pourtant essentiel à la différenciation des ILC [32]. De plus, chez l'homme, une population intra-épithéliale d'ILC1, qui exprime Eomes, T-bet et CD103, reste, encore aujourd'hui, sans précurseur identifié [33].…”

La mystérieuse œsophagite à éosinophiles garde encore quelques secrets

“…Une des théories actuelles en ce qui concerne la maladie coeliaque est que l'IL-15 est une molécule essentielle, assimilable à un facteur de « danger »,p our moduler la réponse immunitaire au stress tissulaire [48,49,50]. Dans la maladie coeliaque, le processus immuno-pathogénique est bien connu et implique notamment l'activation par l'IL-15 de populations de lymphocytes intra-épithéliaux classiques [48,49,50], ainsi que de populations moins classiques n'exprimant pas de récepteur antigénique, proche des cellules NK et des cellules lymphoïdes innées (ILC) [51,52]. Ces dernières années, on assiste d'ailleurs à une pléthore de nouvelles populations lymphoïdes associées aux muqueuses :I LC [53], MAIT (relativement similaires aux iNKT) [54], cellules Tm é moires résidant dans les tissus (T RM ) [ 55]… à l'exception des cellules iNKT citées plus haut [44] et des ILC2 [56], on ne connaîtp as encore bien les populations lymphoïdes spécifiques associées à l'EoE, mais on peut prévoir qu'on les découvrirag r â ce aux outils analytiques performants dont les scientifiques disposent aujourd'hui.…”