Kinetics of Liver Repopulation after Bone Marrow Transplantation

Abstract

Recent work has convincingly demonstrated that adult bone marrow contains cells capable of differentiating into liver epithelial cells in vivo. However, the frequency and time course with which fully functional hepatocytes emerge after bone marrow transplantation remained controversial. Here, we used the fumarylacetoacetate hydrolase knockout mouse to determine the kinetics of hepatocyte replacement after complete hematopoietic reconstitution. Single donorderived hepatocytes were first detected 7 weeks after lethal irradiation and bone marrow transplantation. Liver disease was not required for this transdifferentiation. In the presence of selective pressure the single cells evolved into hepatocyte nodules by 11 weeks after transplantation and resulted in >30% overall liver repopulation by 22 weeks. The frequency with which hepatocytes were produced was between 10 ؊4 and 10 ؊6 , resulting in only 50 to 500 repopulation events per liver. Hepatic engraftment was not observed without previous hematopoietic reconstitution even in the presence of liver injury. In addition, significant liver repopulation was completely dependent on hepatocyte growth selection. We conclude that hepatocyte replacement by bone marrow cells is a slow and rare event. Significant improvements in the efficiency of this process will be needed before clinical success can be expected.

Albumin-Producing Hepatocytes Derived from Cryopreserved F344 Rat Bone Marrow Cells Transplanted in the Livers of Congenic Nagase's Analbuminemic Rats

“…This is consistent with many reports stating that trans-differentiation from BMCs to hepatocytes was evident under regenerating conditions [7,[10][11][12]. Therefore, the proliferating tissue environment created by PH may be important for transplanted F344…”

“…Furthermore, livers with severe hepatic damage have been shown to contain hepatocytes derived from BMCs [1][2][3][4][5][6][7][8][9][10][11][12]. It is speculated that these hepatocytes are formed either by the fusion of pre-exiting differentiated hepatocytes with BMCs [13,14], or by the trans-differentiation of BMCs into hepatocytes without cell fusion [15,16].…”

Robust expansion of human hepatocytes in Fah−/−/Rag2−/−/Il2rg−/− mice

“…FAH immunohistochemistry was done as previously described 39 . The HepPar antibody (DAKO) was used according to the manufacturer's specifications.…”

Cellules souches tissulaires adultes :seing is not being

“…Que celle-ci soit facilitée par des signaux émis en réponse à une lésion tissulaire est suggéré, et même parfois démontré. C'est ainsi le cas du muscle, dans lequel les cellules de moelle osseuse migrent dans les niches des cellules « satellites » et y restent quiescentes jusqu'à leur induction par une lésion musculaire [8]; ce rôle a, en revanche, été infirmé dans le cas du foie [51]. Plus que la lésion, c'est peut-être l'activité proliférative du tissu qui explique l'importance du chimérisme dans certains tissus, par exemple au niveau de l'épithélium buccal qui est en constant renouvellement [16].…”

“…Sur un plan théorique, on peut douter de l'efficacité d'une utilisation thérapeutique de cellules souches adultes issues de moelle osseuse (seul tissu concerné) dans un avenir proche: la contribution de cellules médullaires à la reconstitution d'un foie [51] ou d'un muscle lésé [63] est trop faible dans les expériences réalisées chez le rongeur pour être d'un quelconque bénéfice thérapeutique, et personne ne songe réellement à utiliser cette approche dans les maladies neurodégé-nératives. Que le chimérisme soit la conséquence d'une fusion cellulaire introduit une incertitude supplémentaire, et même si, expérimentale-ment, la « reprogrammation » ainsi créée dans les hétérocaryons restaure une fonction hépatique normale, leur instabilité géné-tique probable compromet leur avenir thérapeutique.…”