Nanobodys: Strategien zur chemischen Funktionalisierung und intrazelluläre Anwendungen

Schumacher, Dominik; Helma, Jonas; Schneider, Anselm F. L.; Leonhardt, Heinrich; Hackenberger, Christian P. R.

doi:10.1002/ange.201708459

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“…Therefore, a post protein conjugation strategy was conducted by ligation of Nb to the drug‐loaded Ftn. Here, mTGase mediated protein ligation is used because site‐specific modification is crucial for maintaining the function of Nbs …”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

Nanobody‐Ferritin Conjugate for Targeted Photodynamic Therapy

Liu

Yang

et al. 2020

Chemistry A European J

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Ferritin is an iron‐storage protein nanocage that is assembled from 24 subunits. The hollow cavity of ferritin enables its encapsulation of various therapeutic agents; therefore, ferritin has been intensively investigated for drug delivery. The use of antibody‐ferritin conjugates provides an effective approach for targeted drug delivery. However, the complicated preparation and limited protein stability hamper wide applications of this system. Herein, we designed a novel nanobody‐ferritin platform (Nb‐Ftn) for targeted drug delivery. The site‐specific conjugation between nanobody and ferritin is achieved by transglutaminase‐catalyzed protein ligation. This ligation strategy allows the Nb conjugation after drug loading in ferritin, which avoids deactivation of the nanobody under the harsh pH environment required for drug encapsulation. To verify the tumor targeting of this Nb‐Ftn platform, a photodynamic reagent, manganese phthalocyanine (MnPc), was loaded into the ferritin cavity, and an anti‐EGFR nanobody was conjugated to the surface of the ferritin. The ferritin nanocage can encapsulate about 82 MnPc molecules. This MnPc@Nb‐Ftn conjugate can be efficiently internalized by EGFR positive A431 cancer cells, but not by EGFR negative MCF‐7 cells. Upon 730 nm laser irradiation, MnPc@Nb‐Ftn selectively killed EGFR positive A431 cells by generating reactive oxygen species (ROS), whereas no obvious damage was observed on MCF‐7 cells. Given that ferritin can be used for encapsulation of various therapeutic agents, this work provides a strategy for facile construction of nanobody‐ferritin for targeted drug delivery.

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Nanobody‐Ferritin Conjugate for Targeted Photodynamic Therapy

Liu

Yang

et al. 2020

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Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

et al. 2018

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Die Entwicklung von Peptiden als potentielle Medikamente zielte über Jahrzehnte einzig darauf ab, höchste Affinitäten, Rezeptorselektivitäten oder Stabilität gegenüber dem enzymatischen Abbau zu erhalten. Um hingegen aktive Peptide als potentielle Wirkstoffe für die tägliche Einnahme zu erhalten, ist zudem deren orale Verfügbarkeit im höchsten Maße erstrebenswert. Ein zweifacher Optimierungsprozess ist notwendig, um oral verfügbare wirksame Peptide zu entwickeln: 1) Optimierung der Affinität und Selektivität und 2) Optimierung der oralen Verfügbarkeit. Bei einer rationalen Entwicklung von oral verfügbaren Peptiden müssen diese beiden Schritte nacheinander erfolgen. Hierzu muss man verstehen, welche strukturellen Veränderungen die orale Verfügbarkeit erhöhen und wie deren Einführung in ein Peptid möglich ist, ohne dessen gewünschte biologische Eigenschaften zu verändern. Umfangreiche Bemühungen wurden in vielen Laboratorien unternommen, um den Einfluss dieser Modifikationen auf die orale Bioverfügbarkeit besser zu verstehen. In einem ersten Ansatz wird die orale Verfügbarkeit eines Peptids verbessert, das bereits auf seine biologische Aktivität, wie oben in (1) beschrieben, optimiert wurde. Bei dem zweiten Ansatz (2) wird zuerst ein intestinal permeables und metabolisch stabiles Peptidgrundgerüst identifiziert und anschließend funktionelle Gruppen eingeführt, die für eine gewünschte biologische Funktion notwendig sind. Vorherige Herangehensweisen, oral verfügbare Peptide zu entwickeln, beanspruchten oft allgemeine Gültigkeit, bisher konnten die meisten dieser Lösungsansätze aber nicht erfolgreich auf andere Fälle übertragen werden. In diesem Aufsatz werden die Einflüsse verschiedener chemischer Modifikationen auf die Bioverfügbarkeit von Modellpeptiden und oral aktiver Peptide diskutiert, die den aktuellen Stand der Forschung auf dem Gebiet der oral aktiven Peptide zusammenfassen. Wir erläutern, warum es keine einfachen, universell gültigen Regeln oder Strategien (kein “Patentrezept”) für die Entwicklung von oral aktiven Peptiden mit wirkstoffartigen biologischen Funktionen geben kann.

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Modular Redesign of a Cationic Lytic Peptide To Promote the Endosomal Escape of Biomacromolecules

et al. 2018

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Endocytosis is an important route for the intracellular delivery of biomacromolecules,w herein their inefficient endosomal escape into the cytosol remains am ajor barrier.B ased on the understanding that endosomal membranes are negatively charged, we focused on the potential of cationic lytic peptides for developing endosomolysis agents to release such entrapped molecules.A ss uch,av enom peptide,

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Nanobodys: Strategien zur chemischen Funktionalisierung und intrazelluläre Anwendungen

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Nanobody‐Ferritin Conjugate for Targeted Photodynamic Therapy

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Oral aktive Peptide: Gibt es ein Patentrezept?

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