NLRP3 inflammasome assembly is regulated by phosphorylation of the pyrin domain

Stutz, Andrea; Kolbe, Carl-Christian; Stahl, Rainer; Horváth, Gábor; Franklin, Bernardo S.; Ray, Olivia van; Brinkschulte, Rebecca; Geyer, Matthias; Meissner, Felix; Latz, Eicke

doi:10.1084/jem.20160933

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“…Thus, Stutz et al and Mortimer et al reported that dephosphorylation of serine (S5 or S295) is necessary for NLRP3 activation, whereas Spalinger et al reported that dephosphorylation of a tyrosine (Y861) has this function (13,38,39). It was therefore logical to assume that CARD8 regulates NLRP3 inflammasome by affecting NLRP3 dephosphorylation.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Loss-of-function CARD8 mutation causes NLRP3 inflammasome activation and Crohn’s disease

Mao¹,

Kitani²,

Similuk³

et al. 2018

Journal of Clinical Investigation

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Loss-of-function CARD8 mutation causes NLRP3 inflammasome activation and Crohn’s disease

Mao¹,

Kitani²,

Similuk³

et al. 2018

Journal of Clinical Investigation

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“…The molecular pathway that connects NLRP3 activation with osmotic pressure differentials involves the activation of pressure sensitive membrane bound calcium channels such as TRPM7 and TRPV2, which promote the influx of calcium (Nilius and Owsianik, 2011; Yaron et al, 2015). The influx of calcium, which can also be induced in microglia following stimulation of the Gα q protein-coupled receptors CASR (Lee et al, 2012) and GPCR6A (Rossol et al, 2012) by the extracellular DAMP calcium, potently activates the NLRP3 inflammasome complex in a process that potentially involves decreasing the intracellular concentration of cAMP (Lee et al, 2012), regulating the enzymatic activity of NLRP3 related calcium-dependent kinases and phosphatases (Ahn et al, 2007; Stutz et al, 2017), or by causing mitochondrial buffering of cytosolic calcium and the formation of ROS by disturbances in the mitochondrial membrane potential (Baughman et al, 2011; Murakami et al, 2012). …”

Section: Priming and Activation Of The Nlrp3 Inflammasomementioning

confidence: 99%

Principles of inflammasome priming and inhibition: Implications for psychiatric disorders

Herman

Pasinetti

2018

Brain, Behavior, and Immunity

100

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The production of inflammatory proteins by the innate immune system is a tightly orchestrated procedure that allows the body to efficiently respond to exogenous and endogenous threats. Recently, accumulating evidence has indicated that disturbances in the inflammatory response system not only provoke autoimmune disorders, but also can have deleterious effects on neuronal function and mental health. As inflammation in the brain is primarily mediated by microglia, there has been an expanding focus on the mechanisms through which these cells initiate and propagate neuroinflammation. Microglia can enter persistently active states upon their initial recognition of an environmental stressor and are thereafter prone to elicit amplified and persistent inflammatory responses following subsequent exposures to stressors. A recent focus on why primed microglia cells are susceptible to environmental insults has been the NLRP3 inflammasome. Its function within the innate immune system is regulated in such a manner that supports a role for the complex in gating neuroinflammatory responses. The activation of NLRP3 inflammasome in microglia results in the cleavage of zymogen inflammatory interleukins into functional forms that elicit a number of consequential effects in the local neuronal environment. There is evidence to support the principle that within primed neuroimmune systems a lowered threshold for NLRP3 activation can cause persistent neuroinflammation or the amplified production of inflammatory cytokines, such as IL-1β and IL-18. Over the course of an individual's lifetime, persistent neuroinflammation can subsequently lead to the pathophysiological signatures that define psychological disorders. Therefore, targeting the NLRP3 inflammasome complex may represent an innovative and consequential approach to limit neuroinflammatory states in psychiatric disorders, such as major depressive disorder.

show abstract

“…L'assemblage de l'inflammasome nécessite également la déphosphorylation de la sérine S5 du domaine PYD, qui permet le recrutement d'ASC. Cette déphosphorylation pourrait être réalisée par PP2A (protein phosphatase 2 A) mais savoir si elle se produit lors du priming ou lors de l'activation n'est pas défini [41] …”

Section: Modifications Post-traductionnelles De L'inflammasome Nlrp3unclassified

NLRP3, un inflammasome sous contrôle

Groslambert

2018

Med Sci (Paris)

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> La réponse immunitaire innée protège l'organisme par la détection rapide des agents pathogènes et des lésions via des récepteurs spéciali-sés, dont NLRP3. Celui-ci assemble un inflammasome, un complexe cytosolique de signalisation qui active la caspase-1, contrôle la libération de cytokines et de facteurs inflammatoires produits dans le cytosol comme les interleukines 1 / . Les pathologies inflammatoires associées à NLRP3, dont la goutte, révèlent la nécessité d'un contrôle étroit de son activité. Cette revue présente les avancées sur la signalisation du priming (ou amorçage) du complexe puis de son activation avec une attention particulière sur le rôle des modifications post-traductionnelles de NLRP3. < cytokines et d'autres facteurs intracellulaires pro-inflammatoires dont l'IL-1 La mort par pyroptose de cellules infectées permet d'éliminer en parallèle les niches de réplication des pathogènes intracellulaires. La structure des inflammasomes dits non-canoniques, associés à la caspase-11, ou 4 et 5 chez l'homme, reste mal connue. Les inflammasomes canoniques, qui sont eux, associés à la caspase-1, sont assemblés par des récepteurs cytosoliques de la famille des NLR (nucleotide-binding domain leucin-rich repeat) ou ALR (Aim2-like receptors). Ces récepteurs s'oligomérisent pour former une plateforme de nucléation pour des filaments formés par la protéine adaptatrice ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD domain, aussi appelé PYCARD, CARD5, TMS1, Q9ULZ3), dont la surface permet, à son tour, la nucléation de filaments de pro-caspase-1 [4]. Ces inflammasomes forment des specks (ou structures ponctiformes) d'une taille de l'ordre du micron, visibles en microscopie, et qui sont uniques pour une cellule. NLRP3 (nucleotide-binding domain leucin-rich repeat [LRR] and pyrin-containing receptor 3, nommé également cryopyrin, CIAS1 [cold autoinflammatory syndrome 1 protein] ou NALP3 [NACHT, LRR and PYD domains-containing protein 3]) a été initialement décrit pour son association génétique avec des syndromes auto-inflammatoires héréditaires monogéniques dominants, nommés CAPS (cryopyrin-associated periodic syndrome) ou cryopyrinopathies [5]. Depuis, NLRP3 a été impliqué dans de nombreuses pathologies multifactorielles à composante inflammatoire, dont l'arthrite goutteuse, l'athérosclérose, le diabète de type 2 et la stéatose hépatique non-alcoolique [6,7]. Il est également impliqué dans plusieurs maladies neurodégénéra-tives, dont la sclérose en plaques et les maladies d'Alzheimer et de Parkinson, ainsi que dans les pathologies associées au vieillissement [6][7][8][9]. NLRP3 est aussi important au cours des infections par diffé-rents pathogènes. Il intervient en effet dans la reconnaissance de

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NLRP3 inflammasome assembly is regulated by phosphorylation of the pyrin domain

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Loss-of-function CARD8 mutation causes NLRP3 inflammasome activation and Crohn’s disease

Loss-of-function CARD8 mutation causes NLRP3 inflammasome activation and Crohn’s disease

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NLRP3, un inflammasome sous contrôle

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