Nuclear Receptors and Clock Components in Cardiovascular Diseases

Abstract

Cardiovascular diseases (CVD) are still the first cause of death worldwide. Their main origin is the development of atherosclerotic plaque, which consists in the accumulation of lipids and inflammatory leucocytes within the vascular wall of large vessels. Beyond dyslipidemia, diabetes, obesity, hypertension and smoking, the alteration of circadian rhythms, in shift workers for instance, has recently been recognized as an additional risk factor. Accordingly, targeting a pro-atherogenic pathway at the right time window, namely chronotherapy, has proven its efficiency in reducing plaque progression without affecting healthy tissues in mice, thus providing the rationale of such an approach to treat CVD and to reduce drug side effects. Nuclear receptors are transcriptional factors involved in the control of many physiological processes. Among them, Rev-erbs and RORs control metabolic homeostasis, inflammatory processes and the biological clock. In this review, we discuss the opportunity to dampen atherosclerosis progression by targeting such ligand-activated core clock components in a (chrono-)therapeutic approach in order to treat CVD.

Récepteurs nucléaires et rythmes circadiens

“…REV-ERB et ROR sont des récepteurs nucléaires capables de se fixer sur les mêmes éléments de réponse mais, tandis que les récepteurs REV-ERB répriment la transcription, les ROR l'activent. Ils entrent ainsi en compétition pour la régulation de Bmal1 [5]. Le récepteur des glucocorticoïdes (GR, pour glucocorticoid receptor) est activé par les glucocorticoïdes dont la production endogène est rythmique, maximale en début de phase active (pic de cortisol le matin chez l'homme).…”

“…REV-ERBα régule également l'expression de Nlrp3, via le contrôle de la voie de signalisation impliquant NF-κB (nuclear factor-kappa B) [24], et son activation, en agissant sur le clivage de la caspase-1, responsable de la maturation et de la sécrétion de l'IL-1β et de l'IL-18 [23]. Dans un modèle de péritonite stérile aiguë induite par la co-administration intrapéritonéale de LPS et d'alum, pour activer spécifiquement la voie de l'inflammasome NLRP3, les concentrations plasmatiques d'IL-1β et d'IL-18 sont plus élevées chez les souris déficientes en REV-ERBα, à la fin de la phase de lui permet de moduler finement les deux boucles de l'horloge [5]. De la même manière, les récepteurs nucléaires RARα et RXRα, activés, entre autres, par les acides rétinoïques all-trans 1 , peuvent réinitialiser l'horloge de l'appareil vasculaire en inhibant l'activité du complexe CLOCK-BMAL1 (Figure 2) [11].…”

“…Ces récepteurs nucléaires répondent à de nombreux ligands, des hormones stéroïdiennes comme les glucocorticoïdes, ou des métabolites (des acides biliaires, des lipides [acides gras, cholestérol] et des dérivés lipidiques dont certains présentent des activités anti-inflammatoires, comme les leucotriènes). Ils permettent ainsi à l'horloge d'intégrer des signaux locaux sur l'état énergétique et/ou inflammatoire [5].…”

“…Chez la souris, l'altération génétique de l'horloge moléculaire contribue aussi bien aux altérations métaboliques qu'à une réponse inflammatoire anormale, généralement exacerbée, à l'origine, dans la plupart des cas, du développement de lésions d'athérosclérose. La mutation perte de fonction clockΔ19 ou l'invalidation de Bmal1 ou de Rev-erba entraînent une hyperlipidémie, qui, associée à un profil pro-inflammatoire des macrophages, favorise l'athérogenèse [5]. En effet, l'invalidation de Rev-erba dans les cellules de la lignée myéloïde modifie la polarisation des macrophages vers un profil pro-inflammatoire et augmente la taille des lésions d'athérosclérose [29].…”

“…Chez la souris, la délétion de Bmal1 ou une perturbation environnementale de l'horloge provoquée par un décalage horaire, exacerbent la bronchiolite virale aiguë causée par le virus de la grippe A [47]. Les souris qui n'expriment plus Bmal1 présentent d'ailleurs des modifications asthmatiformes qui sont beaucoup plus importantes après l'infection, notamment en ce qui concerne la production de mucus, et une résistance accrue des voies respiratoires 5 . Dans un modèle d'asthme allergique induit par l'ovalbumine, la délétion de Bmal1, spécifiquement dans les cellules myéloïdes, provoque d'ailleurs une augmentation du nombre de polynucléaires éosinophiles et des…”