Obeticholic acid for treatment of NAFLD—A drug in search of a disease

Abstract

Introduction: Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the hepatic component of the metabolic syndrome. Although the only proven treatments are weight loss, diet, exercise and consumption of coffee, many medications are being investigated for treatment of NAFLD. Aim:To present different aspects of NAFLD as part of the metabolic syndrome and to review some aspects of obeticholic acid (OCA) therapy. Methods:We comment on the REGENERATE trial of OCA for treating NAFLD.Results: This trial (1968 patients with F2-3 fibrosis or F1 fibrosis and ≥ 1 comorbidity) has several limitations. The incidence of pruritus in the OCA group is 22% in the 25 mg dose, 17% in the 10 mg dose and 14% in the placebo group. Pruritus was not rigidly defined and in a trial of elafibranor for NAFLD, only 1% had pruritus in the placebo group. OCA causes hyperlipidaemia; the placebo group had a decrease in cholesterol of 3 mg/dL in the first month vs an increase of 17.8 mg/dL in the 10 mg dose and 23.8 mg/dL in the 25 mg dose group. Since 56% of the patients had diabetes mellitus and 69% had hypertension, this is likely to be detrimental. The interim analysis showed a 'significant histological improvement' but there is no data regarding clinical end-points. The issue of changes in lipids was addressed in a separate publication 2 weeks later. Conclusion:The current trials of treatment for NAFLD need to have robust treatment in the placebo groups and address clinical outcomes. At present, it appears to be drugs in search of a disease.

The Emerging Role of Nanomedicine in the Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A State-of-the-Art Review

“…Because of the complexity of NAFLD pathophysiology, different severity levels of disease, and the heterogeneity of the patient population, developing a drug for the treatment of NAFLD is challenging [13]. Some anticipated efficient drugs have been failed in the last stages of clinical trials [14]. Current therapeutic approaches to NAFLD include lifestyle changes and diet, associated metabolic disorders, lipidlowering agents, and insulin-sensitizing medications to reduce weight.…”

Patient Management in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Type 2 Diabetes Mellitus

“…Норурсодезоксихолевая кислота (24-норурсодезоксихолевая кислота -норУДХК)это гомолог урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) с укороченной на одну метиленовую группу боковой цепью С23 [53,54]. Благодаря этой структурной особенности норУДХК приобретает ряд дополнительных ценных свойств [8,55].…”

“…Такое холегепатическое шунтирование приводит к усилению выделения желчи, богатой бикарбонатом, и создает для холангиоцитов защитный «бикарбонатный зонтик» (этот эффект позволяет ожидать для препарата позитивного эффекта в лечении первичного склерозирующего холангита) [55]. НорУДХК и ее метаболиты присутствуют в желчи преимущественно в мономерной, а не в мицеллярной форме, что усиливает ее осмотический и холеретический эффект [54,55]. Снижая содержание желчных кислот в гепатоцитах, норУДХК оказывает комплекс противовоспалительных, антипролиферативных и антифибротических эффектов, мощное антихолестатическое действие [16,53,55].…”

“…Обетихолевая кислота может также увеличивать уровни инсулина в сыворотке крови, однако значимого влияния на гликемию при этом не отмечается (РКИ FLINT) [16,51,56]. Применение препаратов этого класса, относящихся к дериватам желчных кислот, ограничивают частые побочные эффекты, включая зуд, повышение уровней холестерина липопротеидов низкой плотности и снижение холестерина липопротеидов высокой плотности (эти эффекты дозозависимы) [54,55]. Для нивелирования нежелательных липидных эффектов этих препаратов предпринимаются попытки их комбинирования со статинами, также разработаны и активно изучаются агонисты FXR, не являющиеся дериватами желчных кислот [8,59].…”

Design and synthesis of ERα agonists: Effectively reduce lipid accumulation

“…However, there is no drug specifically for the treatment of NAFLD on the market so far ( Ma et al, 2019 ; Wang et al, 2020 ). Some drugs that regulate metabolism, oxidative stress and anti-fibrosis are still in the clinical stage ( Kumar et al, 2021 ), such as Pioglitazone ( Della Pepa et al, 2021 ), Elafibranor ( Boeckmans et al, 2022 ), Saroglitazar ( Gawrieh et al, 2021 ), Obeticholic acid ( Abenavoli et al, 2018 ; Malnick et al, 2020 ), Selonsertib ( Reimer et al, 2020 ) and Vitamin E ( Perumpail et al, 2018 ) ( Figure 1 ). Therefore, there is an urgent need to develop novel drugs with high efficacy and minimal side effects for the treatment of NAFLD.…”