Kulit semangka (Citrullus lanatus L.) merupakan salah satu tanaman yang memiliki aktivitas sebagai gastroprotektif dengan kandungan metabolit sekunder seperti alkaloid, flavonoid dan fenol yang diketahui dapat melindungi mukosa lambung. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui aktivitas gastroprotektif dan dosis efektif dari ekstrak kulit semangka (Citrullus lanatus L.) pada tikus (Rattus norvegicus) yang diinduksi aspirin. Jenis penelitian ini adalah analitik eksperimental. Sampel diekstraksi menggunakan metode maserasi. Skrining metabolit sekunder terhadap alkaloid, flavonoid, fenol, tanin, saponin, steroid dan triterpenoid. Desain hewan uji dibagi dalam 6 kelompok. Kelompok kontrol negatif diberi Na.CMC 0,5%; kelompok kontrol positif diberi sukralfat dosis 500 mg/5 ml; kelompok kontrol induksi diberi aspirin dosis 1000 mg/kgBB; kelompok perlakuan diberi ekstrak kulit semangka (Citrullus lanatus L.) dengan dosis masing-masing 200, 400 dan 800 mg/kgBB. Metode analisis menggunakan uji Kruskal Wallis dilanjutkan dengan uji Mann Whitney. Hasil uji aktivitas gastroprotektif terhadap tikus (Rattus norvegicus) yang di induksi aspirin menunjukan nilai signifikan p = 0,005<0,05. Efek gastroprotektif ekstrak kulit semangka (Citrullus lanatus L.) menurut analisis data yang membandingkan skor lesi antara ekstrak dosis 400 mg/kgBB, 800 mg/kgBB dengan aspirin dosis 1000 mg/kgBB menunjukan nilai signifikan p = 0,037<0,05. Ekstrak kulit semangka (Citrullus lanatus L.) memiliki aktivitas gastroprotektif dengan dosis efektif 400 mg/kgBB dan 800 mg/kgBB pada tikus (Rattus norvegicus) yang diinduksi aspirin.