Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a novel Acetylcholinesterase Inhibitor, DMNG-3

Abstract

DMNG-3 (3β-Methyl-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]-amino]con-5-enine), is a new and the potentially most potent acetylcholinesterase inhibitor recently obtained from conessine by N-demethylation and nucleophilic substitution reaction. In the present study, a step-down passive avoidance test was used to investigate whether DMNG-3 could modulate impairment of learning and memory induced by scopolamine, and a high performance liquid chromatography (HPLC) method for the determination of DMNG-3 in biological samples was applied to study its pharmacokinetics and tissues distribution. Separation was achieved on C18 column using a mobile phase consisting methanol-water (70:30, v/v) at a flow rate of 1.0 ml/min. The intra-and inter-day precisions were good and the RSD was all lower than 1.30%. The mean absolute recovery of DMNG-3 in plasma ranged from 88.55 to 96.45%. Our results showed oral administration of DMNG-3 (10, 25, 50 mg/kg/day) can significantly improve the latency and number of errors and had a positive effect of improvement of learning and memory in mice in passive avoidance tests. The elimination half-life (T1/2) was 14.07±1.29, 15.87±1.03 h, and the total clearance (CL) values were 0.70±0.11, 0.78±0.13 L/h/kg, respectively. The pharmacokinetic studies showed that DMNG-3 has a slowly clearance and large distribution volume in experimental animals, and its disposition is linear over the range of doses tested. The liver, small intestine, stomach, and large intestine were the major distribution tissues of DMNG-3 in mice. It was found that DMNG-3 could be detected in brain, suggesting that DMNG-3 can cross the blood-brain barrier. The present study shows that DMNG-3 can be possible developed as a new drug for the treatment of Alzheimer's disease in the future.

Compostos bioativos e seus alvos terapêuticos com propriedade Anti-Alzheimer: Uma revisão da literatura

“…Este composto, o DMNG-3 (6), é um novo inibidor da enzima AchE, sintetizado a partir do alcaloide esteroidal conessina, promovendo reações de N-desmetilação e substituição nucleofílica (ZHANG et al, 2016). Em seu estudo, Zhang, procurou verificar a influência deste composto na capacidade de modular o comprometimento da cognição em modelos de ratos tratados com escopolamina, utilizando a variação do método de esquiva passiva denominado stepdown avoidance onde verifica-se a inibição de descida de uma plataforma (CRUZ; LANDEIRA-FERNANDEZ, 2012) bem como procurou avaliar a farmacocinética de distribuição nos diferentes tecidos, através do método de Cromatografia Líquida de Alta Performance (HPLC).…”

“…Os resultados obtidos foram promissores, verificando que após a administração de diferentes doses (10, 25 e 50 mg/kg/dia) houve melhora na memória e aprendizagem dos ratos. Quanto a farmacocinética, verificou-se uma ótima distribuição do composto, principalmente pelo fígado, intestino e estômago, bem como verificou-se que pode ser encontrado no cérebro, o que sugere potencial para atravessar a barreira hematoencefálica (ZHANG et al, 2016).…”

“…Em décadas passadas, estes compostos foram alvos de muito interesse por parte de pesquisadores em todo o mundo, uma vez que são detentores de uma série de atividades biológicas, dentre as principais estão: antimicrobiana, antitumoral, antiviral e antiparasitária, vasorelaxante, antinflamatória, antioxidante, neuroativa ou em determinados casos neurotóxica. Por outro lado, os sais quaternários 2-metil-β-carbolínicos apresentam uma forte inibição da atividade da enzima AChE, demonstrando um alto potencial para o desenvolvimento de novos fármacos para terapia de DA (ZHOU et al, 2018a) Em estudo realizado por Zhou e colaboradores (2018) foi sintetizada uma série de sais de 2-aril-9-metil-β-carbolínico, 33 no total (B1-B33), com o intuito de verificar a atividade inibitória sobre AChE. Após as realizações dos testes in vitro para atividade inibitória, nove compostos apresentaram taxas de inibição que variam de 90.6% a 976.7%, sendo maiores ou iguais a taxa de inibição da galantamina (91,2%).…”