Pharmacology of inhibitors of Janus kinases – Part 2: Pharmacodynamics

Abstract

Summary As small molecules, the Janus kinase inhibitors have different, dose‐dependent pharmacological binding selectivities, which, however, do not allow reliable statements about the clinical specificity of desired or side effects. It is therefore of particular importance to recognize that the pharmacodynamics of the individual Janus kinase inhibitors as a function of the treated indication is essentially determined by variable levels of regulation of the JAK/STAT signaling pathway and the pharmacokinetic conditions. Against this background, it becomes clear that only clinical trial data in defined indications are suitable for evaluating the efficacy and safety of Janus kinase inhibitors. An uncritical extrapolation of observations regarding efficacy and safety from studies of other indications should therefore only be made with due caution.

Current developments and perspectives in psoriasis

“…The background of the latter development is the recognition that the signals of many mediators, for example type I interferons or IL‐23, are mediated via Janus kinases (JAK, to which TYK2 also belongs) 66,67 . The JAK1/3 inhibitor tofacitinib and the selective JAK1 blocker upadacitinib have been approved in PsA 68,69 . Smaller clinical trials (phase II) regarding topical use in psoriasis have been conducted with the JAK inhibitors tofacitinib and ruxolitinib 70,71 .…”

“…66,67 The JAK1/3 inhibitor tofacitinib and the selective JAK1 blocker upadacitinib have been approved in PsA. 68,69 Smaller clinical trials (phase II) regarding topical use in psoriasis have been conducted with the JAK inhibitors tofacitinib and ruxolitinib. 70,71 Examples from other drug classes include the phosphodiesterase (PDE) 4 inhibitor roflumilast and the aryl hydrocarbon receptor (AhR) agonist tapinarof, which are approved in the United States but not in Europe.…”

Aktuelle Entwicklungen und Perspektiven bei Psoriasis

“…66,67 Der JAK1/3-Inhibitor Tofacitinib sowie der selektive JAK1-Blocker Upadacitinib konnten die Zulassung bei der PsA erlangen. 68,69 Kleinere klinische Studien (Phase II) bezüglich topischer Anwendung bei Psoriasis wurden mit den JAK-Inhibitoren Tofacitinib und Ruxolitinib durchgeführt. 70,71 Beispiele topischer Anwendung anderer Substanzklassen sind der Phosphodiesterase (PDE) 4-Inhibitor Roflumilast sowie der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR)-Agonist Tapinarof, die in den USA, nicht aber in Europa, zugelassen sind.…”

“…Hintergrund der letztgenannten Entwicklung ist die Erkenntnis, dass die Signale vieler Mediatoren, zum Beispiel Typ‐I‐Interferone oder IL‐23, über Janus‐Kinasen (JAK, zu denen auch TYK2 gehört) vermittelt werden 66,67 . Der JAK1/3‐Inhibitor Tofacitinib sowie der selektive JAK1‐Blocker Upadacitinib konnten die Zulassung bei der PsA erlangen 68,69 . Kleinere klinische Studien (Phase II) bezüglich topischer Anwendung bei Psoriasis wurden mit den JAK‐Inhibitoren Tofacitinib und Ruxolitinib durchgeführt 70,71 .…”

Atopische Dermatitis – Perspektiven und unerfüllte medizinische Bedarfe

“…Bis 2017 empfahl die AWMF-Leitlinie vor allem Ciclosporin als zentrales Systemtherapeutikum, insofern sind die Entwicklungen zur spezifischen Zytokin-Blockade von IL-4 und/oder IL-13 mit den monoklonalen Antikörpern Dupilumab und Tralokinumab sowie durch die oralen JAK-Inhibitoren Abrocitinib, Baricitinib und Upadacitinib eindrucksvoll. 17,22,23 Vergleichsstudien zwischen Dupilumab und Upadacitinib, 24 sowie zwischen Dupilumab und Abrocitinib, 25 zeigten entsprechend der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einen signifikant schnelleren Wirkeintritt der oralen JAK-Inhibitoren, 26,27 wobei längerfristig eine etwa vergleichbare Wirksamkeit auf die Haut-Scores erzielt wurde. Es ist einerseits zu beachten, dass in beiden Vergleichsstudien jeweils die höhere von zwei zugelassenen Dosierungen der JAK-Inhibitoren versus Dupilumab eingesetzt wurde.…”