Phosphodiesterase 4D Deficiency in the Ryanodine-Receptor Complex Promotes Heart Failure and Arrhythmias

Abstract

Phosphodiesterases (PDEs) regulate the local concentration of 3',5' cyclic adenosine monophosphate (cAMP) within cells. cAMP activates the cAMP-dependent protein kinase (PKA). In patients, PDE inhibitors have been linked to heart failure and cardiac arrhythmias, although the mechanisms are not understood. We show that PDE4D gene inactivation in mice results in a progressive cardiomyopathy, accelerated heart failure after myocardial infarction, and cardiac arrhythmias. The phosphodiesterase 4D3 (PDE4D3) was found in the cardiac ryanodine receptor (RyR2)/calcium-release-channel complex (required for excitation-contraction [EC] coupling in heart muscle). PDE4D3 levels in the RyR2 complex were reduced in failing human hearts, contributing to PKA-hyperphosphorylated, "leaky" RyR2 channels that promote cardiac dysfunction and arrhythmias. Cardiac arrhythmias and dysfunction associated with PDE4 inhibition or deficiency were suppressed in mice harboring RyR2 that cannot be PKA phosphorylated. These data suggest that reduced PDE4D activity causes defective RyR2-channel function associated with heart failure and arrhythmias.

Anxiogenic-Like Behavioral Phenotype of Mice Deficient in Phosphodiesterase 4B (PDE4B)

“…While the lack of selective inhibitors of PDE4 isoforms has made it particularly difficult in understanding the roles of PDE4 subfamilies, gene mutation and RNA interference (RNAi) have been shown to be feasible approaches to identifying functions of PDE4 subfamilies and even their variants (Lehnart et al, 2005;Lynch et al, 2005;Terrin et al, 2006;Zhang et al, 2002). Using genetic deletion mutants of specific PDE4 subtypes (Hansen et al, 2000;Jin et al, 2005b), it has been shown that PDE4D is important for antidepressant activity (Zhang et al, 2002).…”

Rôle des phosphodiestérases des nucléotides cycliques de types 3 et 4 dans le couplage excitation-contraction et les arythmies cardiaques

“…Comme pour la PDE3, l'étude de souris invalidées pour les gènes PDE4A, PDE4B et PDE4D a permis de mieux comprendre le rôle des trois différents sous-types de PDE4 dans le CEC. Ces travaux ont permis de montrer qu'une isoforme issue du gène PDE4B régule préféren-tiellement le courant calcique de type L [29], tandis que les isoformes issues du gène PDE4D régulent préférentiellement les flux calciques du RS [30,31] (Figure 2). En effet, il a d'abord été montré que, dans régulation de l'influx calcique transitant par les canaux LTCC, tandis que la PDE4D régule la recapture de calcium par le RS et, peut être aussi, sa libéra-tion par les RyR2 (Figure 2).…”

“…Ceci pourrait être lié à la contribution importante de la PDE4 dans cette espèce. De fait, in vivo, les souris PDE4B -/-et PDE4D -/-présentent une susceptibilité les souris PDE4D -/-, la perte d'un variant particulier (PDE4D3) de ce gène normalement associé au RyR2, provoque l'hyperphosphorylation de ces récepteurs par la PKA, ce qui augmente leur activité [31]. L'éli-mination du gène PDE4D entraîne aussi la phosphorylation accrue du PLB, et une isoforme longue du gène PDE4D est co-immunoprécipitée avec la pompe SERCA2 [30].…”

“…augmentée aux tachycardies ventriculaires sous catécholamines ou en condition de stress [29,31]. Dans le cas des souris PDE4B -/-, ces arythmies sont déclenchées par un train de stimulation rapide, mais pas par des extrasystoles, et ne sont pas associées à une modification de la période réfractaire, ce qui est compatible avec une altération de l'homéostasie calcique plutôt qu'avec un méca-nisme de réentrée ou une altération de la conduction [29].…”

“…Dans le cas des souris PDE4B -/-, ces arythmies sont déclenchées par un train de stimulation rapide, mais pas par des extrasystoles, et ne sont pas associées à une modification de la période réfractaire, ce qui est compatible avec une altération de l'homéostasie calcique plutôt qu'avec un méca-nisme de réentrée ou une altération de la conduction [29]. À la différence des souris PDE4D -/-qui développent une cardiomyopathie dilatée en vieillissant [31], les souris PDE4B -/-ne présentent pas de signes de pathologie cardiaque évidents jusqu'à l'âge de 15 mois (J. Leroy, G Vandecasteele ; résultats non publiés). Au niveau cellulaire, les myocytes déficients pour PDE4B ou PDE4D présentent une augmentation de la fréquence des transitoires calciques spontanées sous stimulation -AR [29].…”