Recent Progress in the Synthesis of Super-Statins

Abstract

Super-statins now represent a mature class of marketed drugs that faces the patent cliff, as has already occurred for fluvastatin and atorvastatin and is approaching for rosuvastatin and pitavastatin. However, they continue to trigger huge scientific interest in terms of their efficient preparation. This is not surprising, as easier accessibility of super-statins will promote even bigger demand in the market and consequently the need for higher rates of the production and productivity. Therefore, the stimulus for the development of even more efficient synthetic approaches to the heterocyclic moieties of super-statins and their chiral lateralchain precursors is at a peak, as also for the assembly of the these two parts into super-statins. The present report summarizes recent developments in the field of the synthesis of super-statins published from 2010 to 2015. Emphasis is given to the analysis of novel approaches to the formation of the chiral statin lateral chain, with detailed discussion of the development of new routes to respective heterocyclic cores and the assembly of these key units into the final super-statin structure.

Uporaba alilnih intermediatov v novi sintezi heterocikličnega gradnika pitavastatina: 2- ciklopropil-4-(4-fluorofenil)kinolin-3- karbaldehida

“…Po podatkih baze IMS Health Analytics Link™ je bil med letoma 2011 in 2016 svetovni trg statinov namreč vreden med 16 in 28 milijard dolarjev [1]. Čeprav so bili statini najprej odkriti kot naravni derivati, pridobljeni iz mikroorganizmov s fermentacijo (kompaktin in lovastatin) ter kasneje še kot polsintetski derivati (pravastatin in simvastatin) [2], so v klinični praksi kmalu zatem, zaradi višje selektivnosti in učinkovitosti, prevladali novorazviti in popolnoma sintetični analogi, ki jih pogosto imenujemo tudi superstatini [2][3][4]. Med analoge te skupine zdravilnih učinkovin, ki so prišli na trg in se uporabljajo v klinični praksi, se uvrščajo naslednje molekule: fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin in pitavastatin (Slika 1).…”

“…Industrijsko manj zanimiva, vendar znana je tudi Suzukijeva reakcija v pripravi pitavastatina (Slika 2, pot D) [4,[10][11][12]. Pred kratkim smo v naših laboratorijih uporabili za sintezo pitavastatina tudi Julia-Kocienski reakcijo [2][3][13][14]. Zaradi svoje pomembnosti med superstatini je pitavastatin pred kratkim sprožil dodatne raziskave na področju njegove učinkovite sinteze [15][16][17][18][19].…”

“…Ključne sintezne poti za pripravo pitavastatina v koraku olefinacije med prekurzorjem kiralne stranske statinske verige in heterocikličnim prekurzorjem uporabljajo slednjega v obliki formiliranega derivata 1 (Slika 2). Tak tip heterocikličnega derivata se je izkazal za pomembnega tudi pri pripravi drugih superstatinov [2][3][4]. V primeru pitavastatina je bil kinolinski derivat 1 pripravljen z omejenim številom metod (Slika 2) [2][3][4].…”

“…Tak tip heterocikličnega derivata se je izkazal za pomembnega tudi pri pripravi drugih superstatinov [2][3][4]. V primeru pitavastatina je bil kinolinski derivat 1 pripravljen z omejenim številom metod (Slika 2) [2][3][4]. Večina znanih metod temelji na Friedländerjevi kondenzaciji med (2-aminofenil)(4florofenil)metanonom 2 in ustrezno substituiranim αciklopropil ketonskim derivatom (npr.…”