Reduced level of the repair/transcription factor TFIIH in trichothiodystrophy

Abstract

Trichothiodystrophy (TTD) is a rare hereditary multisystem disorder associated with defects in nucleotide excision repair (NER) as a consequence of mutations in XPD, XPB or TTDA, three genes that are all related to TFIIH, the multiprotein complex involved in NER and transcription. Here we show that all the mutations found in TTD cases, irrespective of whether they are homozygotes, hemizygotes or compound heterozygotes, cause a substantial and specific reduction (by up to 70%) in the cellular concentration of TFIIH. Intriguingly, the degree of reduction in the level of TFIIH does not correlate with the severity of the pathological phenotype, suggesting that the severity of the clinical features in TTD cannot be related solely to the effects of mutations on the stability of TFIIH. We have also measured TFIIH levels in cells in which different mutations in the XPD gene are associated with clinical symptoms not of TTD but of the highly cancer-prone disorder xeroderma pigmentosum (XP). We have found mild reductions (up to 40%) in TFIIH content in some but not all of these cell strains. We conclude that the severity of the clinical features in TTD patients and the clinical outcome of differentially mutated XPD proteins is likely to depend both on the effects that each mutation has on the stability of TFIIH and on the transcriptional activity of the residual TFIIH complexes.

TFIIH-dependent MMP-1 overexpression in trichothiodystrophy leads to extracellular matrix alterations in patient skin

“…The genes responsible for the photosensitive form of TTD encode the XPB, XPD, and p8/TTDA subunits of the general transcription factor IIH (TFIIH). All of the mutations associated with TTD result in reduced cellular levels (8,9) and impaired functioning of TFIIH in NER and basal transcription (10)(11)(12). Furthermore, they may interfere with the role of TFIIH in transcription regulation (13)(14)(15)(16).…”

Phenotype-specific adverse effects of XPD mutations on human prenatal development implicate impairment of TFIIH-mediated functions in placenta

“…XPD is specifically stimulated by its interaction with p44 44,55 and its binding to the CAK complex is required for the function of TFIIH in RNA Pol-II-mediated transcription, NER, and phosphorylation of NRs. 13,57 Future functional studies involving larger sample sizes will determine which particular activities of TFIIH are most severely impacted because of specific mutations in XPD.…”

Troubles neurologiques et trichothiodystrophie

“…Un tel défaut ne résulte pas d'une absence de récepteurs TR dans le système nerveux central des animaux TTD mais d'une diminution de la concentration cellulaire de TFIIH, un phénotype biochimique des cellules TTD [9]. La réduction de la quantité de TFIIH résulte d'une désta-bilisation du complexe dont l'intégrité ne peut être maintenue à cause de la mutation présente dans la sous-unité XPD [2,9]. Ces observations nous amenèrent à analyser si une telle diminution de concentration de TFIIH participait au défaut de recrutement des TR sur leurs éléments de réponse.…”

“…Un tel défaut ne résulte pas d'une absence de récepteurs TR dans le système nerveux central des animaux TTD mais d'une diminution de la concentration cellulaire de TFIIH, un phénotype biochimique des cellules TTD [9]. La réduction de la quantité de TFIIH résulte d'une désta-bilisation du complexe dont l'intégrité ne peut être maintenue à cause de la mutation présente dans la sous-unité XPD [2,9] directement avec ces récepteurs, TFIIH permet la fixation et la stabilisation des TR sur leurs éléments de réponse, attribuant ainsi à ce complexe une fonction de coactivateur transcriptionnel. Outre son rôle dans l'initiation de la transcription, TFIIH intervient donc dans la régulation de l'expression des gènes en stabilisant les récepteurs nucléaires sur leurs séquences cibles [6].…”