Synthese von funktionalisierten Indolen und Azaindolen durch intramolekulare Kupfer‐vermittelte Carbomagnesierung von Inamiden

Abstract

Professor Wolfgang Steglich zum 80. Geburtstag gewidmet Indole gehçren zu den wichtigsten Heterocyclen und sind ein Schlüsselmotiv für zahlreiche biologisch aktive Substanzen (Pharmazeutika und Agrochemikalien). [1] Diese vielseitige Verwendung von Indolen hat die Entwicklung einer Vielzahl an Methoden zu deren Synthese angeregt. [2] Zudem haben die strukturell verwandten Azaindole, aufgrund ihrer potenziellen biologischen Aktivität, kürzlich große Beachtung erhalten. [3] Eine etablierte Methode zur Azaindolsynthese geht von einem substituierten Pyridin aus und baut dann den Pyrrolring auf. Aufgrund der elektronenarmen Natur des Pyridinringes laufen viele klassische Indolsynthesen nicht oder nur mit geringen Ausbeuten ab. [4] Daher wäre eine Strategie wünschenswert, mit der sowohl Indole als auch Azaindole (4-, 5-, 6-oder 7-Azaindole) hergestellt werden kçnnen.Kürzlich haben wir ein allgemeines Syntheseverfahren für funktionalisierte Benzo [5] entwickelt. [6] Bei Carbocuprierungen handelt es sich um sehr effektive Additionsreaktionen zum Aufbau komplexer stereodefinierter organischer Verbindungen; [7] ihre intramolekulare Version wird häufig zum Aufbau heterocyclischer metallorganischer Spezies verwendet. [8] Wir berichten hier über eine milde und generelle Eintopfreaktion zur Herstellung von Indolen und Azaindolen (1) durch eine neue Kupfer-vermittelte, intramolekulare 5-endodig [9] -Carbometallierung der magnesierten Spezies 2, die zu dem heterocyclischen Intermediat 3 führt, welches nach Reaktion mit verschiedenen Elektrophilen die funktionalisierten N-Heterocyclen 1 liefert (Schema 1). Die Synthese des magnesierten Intermediates ist ausgehend von dem entsprechenden Brominamid [10] 4 über einen Br-Mg-Austausch mçglich.Zunächst wurde die intramolekulare Carbocuprierung zur Herstellung hochfunktionalisierter Indole verwendet. Die entsprechenden Brominamide 4 sind über 2 einfache Stufen Schema 2. Herstellung der funktionalisierten Indole 8 durch Kupfervermittelte Carbomagnesierung von Inamid 6. Reagentien und Bedingungen: a) PhSO 2 Cl (1.2 ¾quiv.), Pyridin (3.0 ¾quiv.), CH 2 Cl 2 , 258C, 46-95 %; b) KHMDS (1.0 ¾quiv.), Toluol, 0 8C, 1 h; anschließend Phenyl[(trimethylsilyl)ethinyl]iodoniumtriflat (1.2 ¾quiv.), 25 8C, 16 h, 45-79 %; c) iPrMgCl·LiCl (1.1 ¾quiv.), THF, À20 8C!0 8C, 0.25!1.0 h; d) CuCN·2 LiCl (30-100 Mol-%), E + (0.9 ¾quiv.), 62-93 %. Schema 1. Herstellung von Indolen sowie 4-, 5-, 6-und 7-Azaindolen durch Kupfer-vermittelte Carbomagnesierung von Inamiden 4.