Tailoring aqueous solubility of a highly soluble compound via cocrystallization: effect of coformer ionization, pHmax and solute–solvent interactions

Abstract

Cocrystals of a nonionizable, water soluble compound (gababentin lactam (GBPL)) with less soluble coformers, are shown to be 2 to 17 times less soluble than GBPL. Cocrystals of GBPL with gentisic acid, 4-hydroxybenzoic acid, 4-aminobenzoic acid and fumaric acid are characterized by carboxylic acid-amide hydrogen bonds between coformer and GBPL, consistent with a previously reported structure of a benzoic acid cocrystal. The lattice and solvation contributions to cocrystal aqueous solubility were evaluated and solvation was found to be the main contribution to solubilization. Cocrystals exhibited pH-dependent solubility and pH max , both of which are described by coformer pK a and cocrystal K sp values. These findings have important implications for the characterization and selection of cocrystals for desired drug delivery behavior.

Equilibrium solubility measurement of ionizable drugs – consensus recommendations for improving data quality

“…Several excellent books and reviews serve as background material for the commentary covering the solubility of druglike molecules: general coverage of solubility [7][8][9][10]; salt formation/selection [11][12][13][14][15][16]; polymorphism [17][18][19][20]; analysis of saturated solution speciation [21][22][23][24][25][26][27]; dissolution/solubility of cocrystals [28][29][30][31][32][33][34][35][36][37]; anhydrous forms versus hydrates [16,38,39].…”

Cocristais: uma estratégia promissora na área farmacêutica

“…A intersecção entre as duas curvas de solubilidade representa o ponto de transição deste sistema, o pH max , que é o valor de pH onde a solubilidade do fármaco e do cocristal são iguais. 10,12,101 O pH max é dependente do K sp , da solubilidade aquosa do fármaco e dos valores de pK a dos componentes do cocristal. O cocristal é mais solúvel do que o fármaco em pH > pH max , similar ao caso de um cocristal com fármaco neutro e coformador ácido.…”

“…O cocristal é mais solúvel do que o fármaco em pH > pH max , similar ao caso de um cocristal com fármaco neutro e coformador ácido. 10,12,101 Diversos cocristais relatados na literatura apresentam pH max , por exemplo, cocristais dos fármacos itraconazol, gabapentina, piroxicam, lamotrigina, entre outros. 10,12,101,102 O pH max é também um parâmetro importante e bem descrito na literatura que identifica regiões de estabilidade de sais farmacêuticos.…”

“…10,12,101 Diversos cocristais relatados na literatura apresentam pH max , por exemplo, cocristais dos fármacos itraconazol, gabapentina, piroxicam, lamotrigina, entre outros. 10,12,101,102 O pH max é também um parâmetro importante e bem descrito na literatura que identifica regiões de estabilidade de sais farmacêuticos. [103][104][105] S* e CEC Agentes que solubilizam o fármaco tais como polímeros, surfactantes, lipídeos, entre outros, podem induzir pontos de transição.…”

“…Estudos com diversos cocristais que demonstram este comportamento encontram-se reportados na literatura. [10][11][12]101 Para um cocristal com componentes ionizáveis, a solubilidade é governada pelo produto de solubilidade (K sp ), constantes de ionização (K a ), e o pH da solução. 9,100 Na maioria dos casos, os valores de K a são conhecidos e o K sp pode ser calculado a partir da solubilidade do cocristal experimentalmente medida em um determinado pH.…”