The Common Mutations C677T and A1298C in the Human Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Are Associated with Hyperhomocysteinemia and Cardiovascular Disease in Hemodialysis Patients

Abstract

Background: Plasma total homocysteine (tHcy) level might be an important risk factor for the development of cardiovascular disease (CVD) in dialysis patients. While both renal failure and mutations of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene may result in hyperhomocysteinemia and CVD, the distinct roles of the thermolabile MTHFR mutation at nucleotide C677T and the more recently described mutation at nucleotide A1298C have not been evaluated concurrently in patients on hemodialysis. Methods: A cross-sectional study was performed in 120 maintenance HD patients to determine the prevalence of MTHFR C677T and A1298C mutations and their relative association to hyperhomocysteinemia and CVD. Results: Both mutations, the C677T and the A1298C, were highly prevalent in HD patients with allele frequencies of 0.41 and 0.27, respectively. The prevalence of CVD in HD patients was 55% and its significant risk factors included, in descending order, hyperhomocysteinemia, MTHFR C677T mutation, low serum folate levels, diabetes mellitus, hypertension, and double heterozygote state for both MTHFR mutations (677CT/1298AC). MTHFR A1298C mutation alone and gender were not associated with either hyperhomocysteinemia or increased CVD risk, but the HD patients with homozygotes 1298CC and wild alleles 677CC (677CC/1298CC) have significant increase of tHcy (37.7 ± 12) and high prevalence of CVD. Conclusions: Hyperhomocysteinemia, serum folate levels and both C677T and A1298C MTHFR mutations are associated with CVD in HD patients.

Concept mapping One-Carbon Metabolism to model future ontologies for nutrient–gene–phenotype interactions

“…4, is arguably the most studied gene in this pathway, with 5,032 hits when queried on GOPUBMED (http://gopubmed.org, accessed 5-21-2013). Variations in this gene are associated with many disorders, including vascular disease, Alzheimer disease, neural tube defects, and cancer (Cascalheira et al 2009;Haviv et al 2002;Matakidou et al 2007;Shields et al 1999). MTHFR is responsible for conversion of 5,10-methylenetetrahydrofolate into 5-methyltetrahydrofolate with a riboflavin cofactor (Ward et al 2011).…”

Variabilidade genética MTHFR no desenvolvimento da doença arterial coronária

“…Os mecanismos fisiopatológicos referentes ao papel pró-aterogê-nico da hiper-homocisteinemia (Hcy > 15 umol/L) ainda não são totalmente esclarecidos. Evidências sugerem que níveis elevados de Hcy induzem a disfunção e lesão endotelial, 3 . A contribuição da variante polimór-fica MTHFR 1298CC na redução da função enzimática não é totalmente esclarecida, uma vez que estudos observaram resultados contraditórios 5,6 .…”

“…Na espécie humana, concentrações elevadas de Hcy estão associadas à presença do polimorfismo C677T no gene MTHFR, que resulta em termolabilidade e atividade reduzida da enzima MTHFR 3 . Outro polimorfismo no gene MTHFR, uma substituição de adenina para citosina no nucleotídeo 1298, causa mudança de ácido glutâmico para alanina na proteína produzida.…”

Frequência genotípica em amostras de MTHFR para o polimorfismo C677T em pacientes da cidade de Curitiba-PR

“…A concentração plasmática de homocisteína é influenciada tanto por fatores nutricionais, como concentração do ácido fólico e vitaminas B6 e B12, quanto por fatores hereditários, especialmente os ligados às enzimas do metabolismo da metionina e da cisteína (1) . Na espécie humana, concentrações elevadas de Hcy estão associadas à presença do polimorfismo C677T no gene da 5-metiltetra-hidrofolato (MTHFR), que resulta em termolabilidade e atividade reduzida da enzima MTHFR (8) . Esta, catalisa a conversão de 5,10-metilenotetra-hidrofolato em 5-metileno-hidrofolato, principal forma circulante de folato, o qual é requerido para uma série de vias metabólicas, incluindo a metilação da Hcy para metionina (5) .…”