The effect of propoxazepam on development of thiosemicarbazide-induced GABA-deficient seizures in mice

Abstract

Aim.To study the mechanisms of action for propoxazepam, a new compound with the analgesic action, on the model of thiosemicarbazide-induced GABA-deficient seizures. Matherials and methods. A chemoconvulsive agent was injected subcutaneously (20 mg/kg) 0.5 hours after intraperitoneal introduction of propoxazepam. The number and the time of appearance of different types of convulsions, as well as the relative number of survived animals (for ED 50 calculation) were registered. Results. The first seizure manifestations in animals began to appear at the first minute after thiosemicarbazide introduction (control), while introduction of propoxazepam already in the dose of 0.01 mg/kg increased this time up to 70 min. Against the background of propoxazepam introduction (0.1 mg/kg) there was an increase in the animals' life duration up to 128 ± 16 min, with the doses above 0.3 mg/kg the survival was longer than 3-hour period of observation. The increase of the propoxazepam dose led to redistribution between the clonic and tonic convulsions. In the experimental groups there was a decrease in the time of occurrence of myoclonic convulsions and an increase in their number along with a reduction in the number of tonic convulsions. It indicates the increase in efficiency of inhibitory processes in the CNS. Conclusions. The mean effective dose of propoxazepam as a protective effect on the model of thiosemicarbazide-induced seizures is 0.18 ± 0.10 mg/kg (0.31 ± 0.05 mmol/kg) with the "dose-effect" curve slope of 0.6 corresponding to the rapid development of the protective effect and antagonistic interactions at the receptor level. Мета роботи -визначення механізмів дії нової сполуки з аналгетичною дією пропоксазепаму на моделі ГАМК-дефіцитних судом, викликаних тіосемікарбазидом. Матеріали та методи. Хемоконвульсант вводили підшкірно (20 мг/кг) через 0,5 год після внутрішньоочере-винного введення пропоксазепаму. Реєстрували кількість та час виникнення окремих типів судом, а також відносну кількість тварин, що вижили, для розрахунку ЕД 50 . Результати. Перші прояви судомної активності у тварин починають проявлятись уже на першій хвилині після введення тіосемікарбазиду (контрольна група), тоді як введення пропоксазепаму вже у дозі 0,01 мг/кг підви-щує цей час до ~70 хв. На тлі введення пропоксазепаму (0,1 мг/кг) спостерігалось підвищення тривалості жит-тя тварин до 128 ± 16 хв, а в дозах понад 0,3 мг/кг тварини переживали період у три години спостереження. Підвищення дози пропоксазепаму, що вводиться, приводить до певного перерозподілу між проявом клонічних та тонічних судом. В експериментальних групах відмічається скорочення часу виникнення міоклонічних су-дом разом із підвищенням їх кількості поряд із зменшенням виникнення кількості тонічних судом, що відо-бражає підвищення ефективності гальмівних процесів у ЦНС. Висновки. Середня ефективна доза захисної дії пропоксазепаму на моделі тіосемікарбазид-індукованих судом складає 0,18 ± 0,10 мг/кг (0,31 ± 0,05 мкмоль/кг) із кутом нахилу кривої «доза-ефект» 0,6, що відповідає швид-кому ...

Thiosemicarbazide Induces Partial Myoclonic, Generalized Tonic-Clonic and Status Epilepticus Seizures Depending on the Dose in the Rat

“…The present behavioral and pharmacological study characterized the seizures induced by TSC in rats. Previous studies have shown the occurrence of TSC-induced epileptic discharges in cats (Dunlop et al, 1960), cerebral excitation in dogs (Roa et al, 1964), and seizures in mice (Golovenko et al, 2017). Due to the lack of studies on the rat and the difference in pharmacokinetic and metabolic properties between the rat and these species (Martignoni et al, 2006), it seemed useful to characterize these seizures in the rat.…”

“…GABAA antagonists have been well studied, while none of the GAD inhibitors have been commonly used in experimental epileptology or in pharmacological screening. Thiosemicarbazide (TSC) is a drug that inhibits GAD (Collins, 1973), lowers GABA levels in the central nervous system (Roa et al, 1964;Sze et al, 1971), and causes seizure discharges in cats (Dunlop et al, 1960), cerebral excitation in dogs (DanteRoa et al, 1964) and convulsions in mice (Golovenko et al, 2017). The effect of TSC, however, has not been characterized behaviorally despite these existing data.…”

Пропоксазепам — Новаторський Анальгетичний Засіб, Що Гальмує Гострий Та Хронічний Біль І Має Полімодальний Механізм Дії

“…Водночас дія пропоксазепаму не обмежується лише цим. З'ясувалося [18], що на моделі ГАМК-дефіцитних судом, виклика-них тіосемікарбазидом, пропоксазепам продемонстрував досить високу активність і за формою кривої доза-ефект має антагоністичну взаємодію з тіосемікарбазидом. Отримані результати свідчать про можливе посилення дії ключового ферменту синтезу ГАМКглутаматдекарбоксилази (КФ 4.1.1.15).…”

A pharmacological profile of propoxazepam — a new antiepileptic substance

“…Similar to gabapentin and pregabalin, which are well-known drugs used in general medical practice in the treatment of neuropathic pain [5], propoxazepam also has an anticonvulsant effect, which explains the analgesic component of the pharmacological spectrum [6][7][8].…”