The involvement of VEGF receptors and MAPK in the cannabinoid potentiation of Ca2+ flux into N18TG2 neuroblastoma cells

Agonist‐dependent cannabinoid receptor signalling in human trabecular meshwork cells

“…Our (Howlett, 2005), the majority of these studies identified the involvement of G i/o proteins, which are capable of mobilizing Ca 2 þ via bg-subunit activation of PLC (Sugiura et al, 1996;Netzeband et al, 1999;Rubovitch et al, 2004 In hTM cells, WIN55,212-2 activation of endogenous CB 1 -G q/11 signalling involved activation of PLC and mobilization of Ca 2 þ from thapsigargin and cyclopiazonic acid-sensitive intracellular stores. The possibility of WIN55,212-2 increasing Ca 2 þ in hTM cells through direct inhibition of the sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca 2 þ ATPase pumps is unlikely as hTM cells were still able to respond to 10 mM ATP with an increase in Ca 2 þ following exposure to WIN55,212-2 (data not shown), a process that is known to require intact Ca 2 þ stores (von Kügelgen and Wetter, 2000).…”

Διερεύνηση Της Δράσης Της Πρωτεϊνικής Κινάσης C Έψιλον Επί Της Λειτουργικής Μνήμης Του Επίμυ Με Ποζιτρονική Τομογραφία

“…Ανάλογα με άλλους GPCRs, διέγερση του CB1 υποδοχέα με διάφορους αγωνιστές έχει βρεθεί να οδηγεί σε ενεργοποίηση των ERK1/2 κινασών σε διάφορους κυτταρικούς τύπους τόσο in vitro [192][193][194][195] όσο και in vivo σε ιστούς ιππόκαμπου, παρεγκεφαλίδας, και στο κέλυφος του κερκοφόρου πυρήνα επίμυ [196][197], χωρίς ωστόσο ο μηχανισμός αυτής της επαγωγής να είναι απόλυτα διευκρινισμένος. Μέχρι τώρα, τα κανναβινοειδή έχουν βρεθεί να ενεργοποιούν την ERK με τους ακόλουθους τρόπους: 1. τη συσσώρευση κεραμιδίου σε U373 MG κύτταρα ανθρώπινου γλοιώματος [198], 2. την ενεργοποίηση του PI3K/PKB μονοπατιού σε U373 MG κύτταρα και PC-3 κύτταρα προστάτη [193,199], 3. την cAMP και την Fyn κινάση τυροσίνης στον ιππόκαμπο [196], 4. την αναστολή της ΡΚΑ στα NIE-115 κύτταρα νευροβλαστώματος μυός [194], και τέλος, 5. την PKC και τη διενεργοποίηση του VEGFR στα N18TG2 κύτταρα νευροβλαστώματος [195] ή τη διενεργοποίηση του EGFR σε ανθρώπινες καρκινικές κυτταρικές σειρές [200], μηχανισμός που θα αναλυθεί στο αμέσως επόμενο κεφάλαιο (Εικ.5). Αντίστοιχα με την ενεργοποίηση των G πρωτεϊνών, η διέγερση των ERK1/2 εξαρτάται από τον κυτταρικό τύπο και διαφαίνεται ότι διαφορετικοί αγωνιστές ενεργοποιούν την ERK1/2 μέσω διαφορετικών οδών.…”

“…Εν Εισαγωγή συνεχεία, και οι υποδοχείς του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFRs) βρέθηκαν να συνδέονται με τη μεταγωγή σήματος από κανναβινοειδή για να επάγουν ενεργοποίηση της ERK σε καρκινικές κυτταρικές σειρές [200]. Επιπλέον, τα ευρήματα άλλων μελετών κατέδειξαν διενεργοποίηση του υποδοχέα του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGFR) από το CB1R στα N18TG2 κύτταρα νευροβλαστώματος [195], καθώς και ένα εξαιρετικά σημαντικό επίπεδο «διασταυρούμενης επικοινωνίας» του CB1R με τον υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα των ινοβλαστών (FGFR) που επάγει επιμήκυνση του άξονα νευρώνων προερχόμενων από πυρήνες της παρεγκεφαλίδας επίμυ [210]. Οι FGFR1 και FGFR2 αποτελούν τους κυρίαρχους τύπους FGF υποδοχέων στους αναπτυσσόμενους νευρώνες, και, όπως στην περίπτωση του CB1R, η ενεργοποίησή τους επάγει νευριτική ανάπτυξη [211].…”

“…Στην ίδια μελέτη οι συγγραφείς κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η PKC ενεργοποιείται από τα κανναβινοειδή μέσω ενός μηχανισμού που πιθανά περιλαμβάνει αλληλεπίδρασή τους με λιπίδια. Στη συνέχεια, μελέτες με φαρμακολογικούς αναστολείς της PKC κατέδειξαν επιπλέον τη συμμετοχή της PKC στην επαγόμενη από κανναβινοειδή εισροή Ca2+ και ενεργοποίηση της ERK σε κύτταρα από νευροβλάστωμα [195], χωρίς ωστόσο να έχει διασαφηνιστεί ποια μέλη Εισαγωγή της οικογένειας της PKC συμμετέχουν και πώς στη μεταγωγή σήματος που επάγει η διέγερση του CB1 υποδοχέα. [244].…”

“…[298]. Τα τελευταία χρόνια, η διενεργοποίηση των RTKs αντιμετωπίζεται ως ένας κύριος μηχανισμός μέσω του οποίου οι GPCRs, συμπεριλαμβανομένου του CB1R [195,200], χρησιμοποιούν απουσία αυξητικού παράγοντα τους υποδοχείς αυξητικών παραγόντων με δράση τυροσίνης προκειμένου να επάγουν ενεργοποίηση της ERK και να μεσολαβήσουν στις διάφορες κυτταρικές αποκρίσεις τους.…”