No abstract

Das Problem einer C h e m o t h e r a p i e d e r T u b e r k u l o s e gehbrt ZLI den vordringlichsten Aufgaben chemotherapeutischcr Forschung. Es wird seit der Auffindung des Tbc.-Bazillus durch Robert Koch im Jahre 1882, also rund 65 Jahre lang, bearbeitet.Die bisherigen Resultate sind indessen nicht ermutigend und haben ftir die Anwendung in der Praxis wenig neue Gesichtspunkte ergeben. Hierfiir lassen sich mehrere Griinde anfiihren: 1. Die schwere Angreifbarkeit des Tbc.-Bazillus infolge seines Wachspanzers. 2. Die BeeinfluDbarkeit der akuten Tuberkulose durch verschiedene Formen der Reiztherapie, wodurch die Beurteilung der chemotherapeutischen Wirkung im klassischen Sinne erschwert und AnlaB zu Trugschliissen gegeben wird. 3. Das Fehlen geeigneter tierexperimentelk Testmethoden. In Ermangelung derselben hat man friiher versucht, aus der Desinfektionswirkung eines PrPparates im Rbhrchen (Wrightscher Versuch) Schliisse auf die Eignung als Chemotherapeutikum zu ziehen. Das ist nach unserem heutigen Wissen unzulanglich, erklPrt aber die Tatsache, da6 in einem nahezu unubersehbaren Schrifttum viele Hunderte von Verbindungen als wirksam beschrieben und zur Therapie empfohlen worden sind, denen ,cine typisch chemotherapeutische Wirkung nicht zukommt. Eine Sichtung der empfohlenen Verbindungen*) zeigte etwa folgendes Bild :M e t a l l d e r i v a t e o r g a n i s c h e r V e r b i n d u n g e n : Kupfer-, Silber-, Gold-, Quecksilber-und Cadmium-Prlparate (Solganal, Solganal B, Krysolgan, Lopion, Triphal, Aurocantan, Lipaurol, Ebesal) ; Calcium-, Silicium-, Arsenund Antimonpraparate. M e t a l l f r e i e o r g a n i s c h e V e r b i n d u n g e n : Fettsaurederivate, insbesondere FettsBureester (jodierte PettsBuren, Lebertranfettsluren, Chaulmoografettsluren, ZimtsPuren) ; Phenole (insbesondere Guajakol-, Thymol-, Yresolund Carvacrol-PrBparate und deren Jod-Verbihdungen); Chinone, Campher und Btherische ole; Chinin-Derivate (Hydrocupreine, Apochinin) ; Farbstoffe (Methylenblau-, Methylengriin, Indamine, Induline, Phenosafranine, Azofarbstoffe, auch solche der Pyridin-Reihe, Triphenylmethane, Acridine) ;Vitamine (speziell A, D und Y); Antibiotika (Penicillin, Streptomycin, Clitocybin, Aspergillin, Clavacin, Ustin, Javanicin, Actinomycin, Litmocidin, Subtilin, Eumycin und Diplocin). Von allen diesen Verbindungen haben nur wenige Gold-und Kupfer-Prlparate Eingang in die Praxis gefunden,wahrend der ') Obcr dlc Wlrksamkcit dcs Thlosemlcarbazlds be1 Tbc. 1st ncuerdlngs von J. P. Jouln und Buu-Hoi Ann. Inst. Partcur 72 591 [I9461 berichtet wordcn. Die Hdhc der Wliksamkclt stlmmt mit d i n hicsigcn Er ebnlsscn nlcht Ubcrcln, was wohl durch die Verrchicdcnhclt dcr Tcstmet%oden zu crklllren 1st.

Wird in der Thienyl-Verbindung der Triazin-Kern in 2-, 3oder 4-Stellung substituiert, Nr. 54, 55, 56, 57, so geht die Wirksamkeit des Grundkdrpers ebenfalls verloren. Schwach wirksam erwies sich das aus Chinolyl-brenztraubensaure hergestellte Produkt Nr. 42, wiihrend die Chinolyl-5-Verbindung Nr. 41 unwirksam ist.In der Pyridin-Reihe fanden wir beim 6-(4'-Pyridyl)-3mercapfo-7,2,4-triazin-5-on, Nr. 45, die beste Aktivitat aller untersuchten Mercapto-triazinone, wahrend die isomeren 2-und 3-Pyridyl-Verbindungen Nr. 43 und 44 vollig unwirksam waren. Sie zeigt, in etwa Pfacher Dosierung an Mlusen geprlift, gleiche Wirksamkeit wie Pyridin-3-aldehyd-thiosemicarbazono), ist hingegen wesentlich weniger aktiv als Isoniazid (Isonicotin-siiarehydrazid = INH). Interessant ist aber, da6 4-Pyridyl-mercaptotriazinon sowohl in vitro als auch in vivo gegen INH-resistente Tuberkelbazillen seine volle Wirksamkeit. behielts). ' Auch ist seine ToxizitWO) niedriger als diejenige von Isoniazid und der besten heterocyclischen Thiosemicarbazone. J . Hfrsch, Verh. naturh1st.-med. Ver. Heidelberg, N. F. 79 [1952]. I: ]R. Domenlor, unverliffentl. Versuchsergebnlsse. , Ein VergIeich der Wirksamkeiten der Thiosemicarbazone mit den Mercapto-triazinonen ergibt, da6 in der aromatischen Reihe die dem p-Acetylamino-benzaldehyd-thiosemicarbazon (TB 1) entsprechende Verbindung Nr. 3 auch gute Wirksamkeit zeigt. Hingegen ist die Obereinstinimung in der heterocyclischen Reihe nicht so gut, Thiophen-2-aldehyd-thiosemicarbazon ist vollig unwirksama), wahrend das entsprechende Thienyl-mercaptotriazinon sich als gut wirksam erwiesen hat. In der Pyridyl-Reihe zeigen die Thiosemicarbazone sowohl des Pyridin-3-wie auch des Pyridin-4-aldehyds gute in vivo-AktivitW), wrlhrend bei den Mercaptotriazinonen nur die Pyridyl-CVerbindung aktiv ist. Dies entspricht eher den Verhaltnissen bei den Pyridincarbonsaure-hydraziden, wo sich auch nur Pyridin-4-carbonsaurehydrazid (I NH) als wirksam erwies. Wir danken Herrn Direktor Dr. W . Hentrich, dem Leiter unserer wissenschaftlichen Abteilungen Pharma und Schddlingsbekampfung, fur die Anregung zur vorliegenden Albeit.

Die ZM cite, nicht unwesentliche Verbesserung des Dynamits war die Beseitigung der leichten G e f r i e r b a r k e i t , die die Anzahl der SchieOunfalle wesentlich herabsetzte. Nach einer englischen Unfallstatistik von 1903 sind 87% aller Unfalle in der kalten Jahreszeit entstanden und hingen rnit dem hohen Gefrierpunkt des Nitroglycerins von -r 13O zusammen. Gefrorenes Dynamit ist cine steinharte Masse, die im teilweise aufgetauten Zustand besonders reibungs-und schlagempfindlich ist und deshalb vor der Verwendung vorsichtig in einem Wasserbad aufgetaut werden muBte. Dieses geschah oft nicht rnit der niitigen Sorgfalt, und mancher SchieRmeister muBte seinen Leichtsinn oder Unverstand rnit dem Leben bezahlen. Wenn auch die Erniedrigung des Gefrierpunktes von Nitroglycerin durch Zusatz von anderen Stoffen, z. I3. Dinitroglycerin, aromatischen Nitro-Verbindungen u. a., schon lange bekannt war, so scheiterte die Einfiihrung schbergefrierbarer Dynamite a n der Kqstenfrage oder an der Verschlechterung der sprengtechnischen Eigenschaften. 1904 fiihrte Naolim das a n sich bekannte D i n i t r o c h l o r h y d r i n in die Praxis ein und konnte seine Herstellung so rationell und sicher gestalten, daO es bis etwa 1930 praktisch der einzige Stoff war, um Dynamit durch Ersatz von 25-30y0 des vorhandenen Nitroglycerins schm-er gefrierbar zu machen, ohne daR seine Wirkung hierdurch nennenswert abgeschwacht worden ware. Daneben ergab sich noch ein zweiter wesentlicher Vorteil bei Annendung groRerer Mengen Dinitrochlorhydrin in gelatinosen Sprengstoffen. lhre Handhabungssicherheit wurde namlich so groB, daR sie als Stiickgut auf der Bahn versandt werden konnen, wahrend Dynamit nicht rnit anderen Giitern in einen Waggon zusammengeladen werden darf.Schon wahrend des ersten Weltkrieges erwuchs dem Dinitrochlorhydrin, dank der Arbeiten Naoums, ein ernsthafter Yonkurrent im N i t r o g l y k o l , das jedoch aus preislichen Griinden erst 1930 das Dinitrochlorhydrin endgiiltig verdrangen konnte und heute ein Bestandteil fast aller Sprengstoffe ist. [>as Gelatine-Donarit oder Ammon-Gelit, das bis zu 30% Nitroglykol enthllt, ist heute d e r gelatinose Gesteinssprengstoff hoher Brisanz, der das Dynamit fast vollstandig verdrangt hat. Wenn man bedenkt, daB a n der Gewinnung einer Tonne Yohle, Erz oder Gestein, die geballte W a f t von 50-200 g Sprengstoff mitwirken muB und nicht durch Maschinenkraft ersetzt werden kann, erkennt man die Bedeutung dieser scheinbar nur im Yriege wichtigen lndustrie und kann verstehen, daB Naolim die Erforschung dieser konzentrierten Energie und ihre sichere Lenkung in bestimmte Bahnen als Lebensaufgabe reizvoll genug fand. Seine Erkenntnisse h a t er in den beiden Biichern: Nitroglycerin und Nitroglycerinsprengstoffe (Verlag Julius Springer, 1924) und SchieO-und Sprengstoffe (Verlag Theodor Steinkopff, 1927) sowie zahlreichen Veroffentlichungen in Sammelwerken und Fachzeitschriften niedergelegt. Moge seine letzte Arbeit fur die C hemische Technologie von Weingartner iind Winnacker das sein, als was er si...

Wenn ich heute die Ehre habe, vor Ihnen uber die Chemotherapie der bakteriellen Infektionen zu sprechen, so m a t e ich eingangs bemerken. dal3 ich hier iiber die Ergebnisse einer langjiihrigen Gemeinschaftsarbeit vortrage, die mich auf chemischem Gebiete mit meinem Kollegen, Hm. Dr. Klarer, verbindet . Die tierexperimentellen Untersuchungen, die mit unsern Praparaten durchgefiihrt wurden, sind Hrn. Prof. Domagk, dem Leiter des Elberfelder Pathologischen Laboratoriums, zu verdanken. Wir sind Hrn. Prof. Horlein, dem Leiter des Werkes Elberfeld der I.-G. Farbenindustrie A.-G., zu Dank verpflichtet, der uns das Arbeiten auf diesem Gebiete in groGziigiger Weise ermoglicht hat.In einem vorzugsweise chemisch orientierten Vortrag iiber unser Arbeitsgebiet kann ich nicht iiber grundsatzlich neue chemische Reaktionen oder uber komplizierte chemische KonstitutionsaufUngen b e s t e n , wie sie in letzter Zeit an dieser Stelle vorgetragen worden sind. Die Verbindungen, iiber die ich sprechen werde, bieten chemisch gesehen nichks prinzipiell Neues und sind sogar ZM Teil bekannt. Interessant sind nur ihre therapeutischen Verwendungsmoglichkeiten und die Beziehungen zwischen ihrer medizinischen Anwendbarkeit und ihrer chemischen Zusammensetzung, die sich beim Anwachsen des untersuchten Materials inimer deutlicher abzeichnen.Der Weg unsrer chemischen Forschungen ist, kurz gekennzeichnet, von kompliziert aufgebauten Verbindungen ausgegangen und hat zunlchst zu immer einfacheren gefiihrt. In neuerer Zeit wendet er sich, der therapeutischen Entwicklung folgend, wieder kompliziertereri Substanzen zu. Diese therapeutische Entwicklung hat auch verschiedene Phasen durchgemacht: Sie begann mit der Bekiimpfung der Streptokokken-Infektionen und dehnte ihr Wirkungsfeld immer mehr und mehr auf eine Vielheit von bakteriellen Infektionen aus. Medizinisch und chemisch gesehen gleichermafien interessant ist die Wandlung der Anschauungen, die sich iiber die Wirkungsweise der neuen Heilmittel gebildet haben.Ich m a t e daher, wenn ich Ihnen einen kurzen Abril3 geben sollsoweit dies bei einem ghzlich im H U B befindlichen Arbeitsgebiet moglich istzunachst die wichtigsten Punkte der chemischen Entwicklung kennzeichnen, und dabei auch niiher auf die Beitrage auslandischer Forscher eingehen. Im zweiten Teil miichte ich Ihnen ein Bild von der Entwicklung der therapeutischen Anwendung geben und i m dritten Abschnitt SchlieGlich auf den Wirkungsmechanismus eingehen, wobei auch die Untersuchungen iiber Verteilung und Ausscheidung eine Rolle spielen werden.Schon bei den Arbeiten iiber Chemotherapeutika gegen Malaria, insbesondere beim Atebrin, war es Mar geworden, wie in einem zur chemotherapeutischen Wirkung befagten Verbindungstyp diese guten Eigenschaften durch die richtigen, am rechten Platz stehenden Substituenten bis zur praktischen Verwertbarkeit gesteigert werden konnen. Um zu neuen Erkenntnissen auf bisher der Chemotherapie no& nicht erschlossenen Gebieten zu gelangen, m a t e deshalb, iihnlich wie bei der Malaria am Acridinskelett, an einem ...