Objective: Up-regulated expression of transcription-factor E2F1 in human visceral adipose tissue (VAT) characterizes a dysmetabolic obesity sub-phenotype. An E2F1-miRNA network has been described in multiple cancers. Here we investigated whether elevated VAT-E2F1 in obesity is associated with VAT-miRNA alterations similar to, or distinct from, those described in cancer. Furthermore, we assessed if E2F1-associated miRNA changes may contribute to the link between high- VAT-E2F1 and a dysmetabolic obesity phenotype. Methods: We assembled a cohort of patients with obesity and high-VAT-E2F1, matched by age, sex, ±BMI to patients with low-VAT-E2F1, with and without obesity (8 patients/groupX3 groups). We performed Nanostring©-based miRNA profiling of VAT samples from all 24 patients. Candidate E2F1-related miRNAs were validated by qPCR in an independent cohort of patients with extreme obesity, with or without type-2-diabetes (T2DM) (n = 20). Bioinformatic tools and manipulation of E2F1 expression in cells were used to establish the plausibility of the functional VAT-E2F1-miRNA network in obesity. Results: Among n = 798 identified miRNAs, 17 were differentially expressed in relation to E2F1 and not to obesity itself. No evidence for the cancer-related E2F1-miRNA network was identified in human VAT in obesity. In HEK293-cells, overexpression/downregulation of E2F1 correspondingly altered the expression of miRNA-206 and miRNA-210-5p, two miRNAs with reported metabolic functions consistent with those of E2F1. In VAT from both cohorts, the expression of both miRNA-206 and 210-5p intercorrelated, and correlated with the expression of E2F1. In cohort 1 we did not detect significant associations with biochemical parameters. In cohort 2 of patients with extreme obesity, all those with high VAT-E2F1 showed a diabetes-complicated obesity phenotype and higher expression of miRNA-206 and miRNA-210-5p, which also correlated with fasting glucose levels (both miRNAs) and fasting insulin (miRNA-210-5p). Conclusions: Whilst the previously described cancer-related E2F1-miRNA network does not appear to operate in VAT in obesity, miRNAs-206 and 210-5p may link high-E2F1 expression in VAT with diabetes-complicated extreme obesity phenotype.

Цель исследования-выявить клинически значимые прогностические факторы отдаленных результатов хирургического лечения воротной холангиокарциномы. Материал и методы. За период с 2003 по 2016 г. в ФГБУ «НМИЦХ им. А.В. Вишневского» Минздрава России прооперированы 84 пациента, из них 49 включены в исследование. При анализе морфологических характеристик опухоли (за период с 2011 по 2016 г.) отмечена большая доля положительного результата таких параметров, как микрососудистая (42,9%) и лимфососудистая инвазия (11,8%), положительный край резекции (59,2%), периневральная инвазия (83,3%), глубина инвазии (83,3%), наличие клеток в окружающей жировой клетчатке (92,3%), прорастание всей толщи стенок желчных протоков с выходом за ее пределы (57,1%). Большинство операций проведено в объеме гемигепатэктомии-50 (59,5%) или расширенной гемигепатэктомии-16 (19%). При поражении конфлюенса желчных протоков (IV тип по Bismuth-Corlette) преимущественно выполняли левостороннюю гемигепатэктомию-34,6% всех случаев (правосторонняя-8,6%). Результаты. Монофакторный анализ показал, что ни стадия заболевания по TNM (р=0,29), ни локализация опухоли по Bismuth-Corlette (р=0,10), ни метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (р=0,77) достоверно не влияют на выживаемость пациентов. В то же время при углубленном анализе с учетом деления пациентов на группы стадия заболевания является достоверным фактором, влияющим на выживаемость (р=0,05). При регрессионном анализе обнаружено, что факторами, которые влияют на выживаемость, являются степень дифференцировки опухолевых клеток (р=0,00028), наличие клеток в крае резекции протока (р=0,0034), периневральная инвазия и глубина инвазии стенки (р=0,00086), в то время как полифакторный анализ показал, что только лимфососудистая инвазия (наличие опухолевых клеток и эмболов в лимфатических сосудах) является статистически достоверным фактором (р=0,05). Анализ корреляционных связей не выявил статистически значимой связи между выживаемостью и стадией заболевания (η=0,057), глубиной инвазии стенки желчного протока (η=-0,229) и лимфососудистой инвазией (η=-0,143645). Исследование корреляционного соотношения между выживаемостью и периневральной инвазией (η=-0,468750), краем резекции (η=-0,558) и степенью дифференцировки опухоли (η=-0,481) показало статистически значимую обратную умеренную зависимость. Заключение. Значимыми прогностическими факторами отдаленных результатов хирургического лечения воротной холангиокарциномы являются стадия заболевания, лимфососудистая и периневральная инвазия, край резекции, степень дифференцировки клеток. Ключевые слова: воротная холангиокарцинома, прогностические факторы, хирургическое лечение.

Cholangiocarcinoma (CC) is the second most common malignant disease of the liver. In recent decades various methods of treatment have been introduced. Nevertheless the number of treatment options for СС is still limited. Gemcitabine and cisplatin are the standard treatment for patients with inoperable CC. The second line of chemotherapy has not yet been standardized and depends on the interaction with first-line therapy. In addition many bile cancer studies to date cannot evaluate the differential activity of therapy of different anatomical localizations along the bile tract. There is no reliable evidence of the effectiveness of adjuvant therapy. The correlation of survival increase in patients with worse prognosis when using adjuvant therapy after surgical intervention seems to be reliable. The study of the molecular profile led to a more complex understanding of the genetic changes leading to clinically expressed malignant neoplasms and the possible future differentiation by anatomical or molecular structure would be optimal for the selection of chemotherapy.

No abstract