Using a sultone as the key intermediate, the first enantioselective total synthesis of the antileukemic 1,10‐seco‐eudesmanolides (–)‐eriolanin (1) and (–)‐eriolangin (2) was achieved, which also established the hitherto unknown absolute configuration of these sesquiterpene lactones. Starting from 2‐bromo‐1‐(2‐furyl)ethanone, 24 steps were required to generate the common basic structure and two additional steps in each case for completion of the natural products. The effect of 1 and 2 on the cell cycle of human leukemia (HL‐60) cells was investigated by flow cytometry. (© Wiley‐VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2006)

The stereocontrolled synthesis of the C1-C16 ABC spiroacetal-containing tricyclic fragment of pectenotoxin-7 6 has been accomplished. The key AB spiroacetal aldehyde 9 was successfully synthesized via acid catalyzed cyclization of protected ketone precursor 28 that was readily prepared from aldehyde 12 and sulfone 13. The syn stereochemistry in aldehyde 12 was installed using an asymmetric aldol reaction proceeding via a titanium enolate. The stereogenic centre in sulfone 13 was derived from (R)-(+)-glycidol. The absolute stereochemistry of the final spiroacetal aldehyde 9 was confirmed by NOE studies establishing the (S)-stereochemistry of the spiroacetal centre. Construction of the tetrahydrofuran C ring system began with Wittig olefination of the AB spiroacetal aldehyde 9 with (carbethoxyethylidene)triphenylphosphorane 10 affording the desired (E)-olefin 32. Appendage of a three carbon chain to the AB spiroacetal fragment was achieved via addition of acetylene 11 to the unstable allylic iodide 39. Epoxidation of (E)-enyne 8 via in situ formation of L-fructose derived dioxirane generated the desired syn-epoxide 36. Semi-hydrogenation of the resulting epoxide 36 followed by dihydroxylation of the alkene effected concomitant cyclization, thus completing the synthesis of the ABC spiroacetal ring fragment 6.

[reaction: see text] A highly stereocontrolled synthesis of the C1-C16 ABC spiroacetal-containing fragment 5 of PTX7 (4) has been achieved. Appendage of the C ring to the AB fragment involved Wittig reaction of spiroacetal aldehyde 8 with a stabilized ylide 9 followed by displacement of allylic iodide 27 with a lithium acetylide to afford enyne 7. Fructose-derived chiral dioxirane and dihydroxylation were then used to introduce the correct functionality in the tetrahydrofuran C ring.

No abstract

Professor Johann Mulzer zum 60. Geburtstag gewidmet Die aus der Pflanze Eriophyllum lanatum isolierten, hoch oxygenierten 1,10-seco-Eudesmanolide Eriolanin (1) und Eriolangin (2) inhibieren das Wachstum der humanen KBTumorzelllinie in vitro und weisen zudem signifikante antileukämische Aktivität in vivo bei Mäusen auf (Schema 1). [1] Zwar wurden mehrere Synthesen von racemischem 1 [2, 3] und eine von racemischem 2 beschrieben, [2] doch war die absolute Konfiguration dieser Sesquiterpenlactone bis zu unseren Arbeiten unbekannt. Hier berichten wir über eine effiziente enantioselektive Sulton-Route [4] zu 1 und 2, die auch einen präparativen Zugang zu den weniger hoch oxygenierten, cytotoxischen Britannilactonderivaten 3 und 4 eröffnet. [5][6][7] Als zentrale Zwischenstufe kam das d-Sulton 10 (Schema 2) zum Einsatz, das in racemischer Form bereits eine kurze und hoch diastereoselektive Synthese des 1,10-seco-Eudesmanolids Ivangulin (5) ermöglichte. [8] Der als Edukt für das enantiomerenreine Sulton 10 benötigte Alkohol 9[9] war mittels katalytischer enantioselektiver Transferhydrierung [10] von 2-2-Brom-1-(2-furyl)ethanon (6) [11] zu 7 (> 98.5 % ee nach Kapillar-GC), milder Basenbehandlung (!8) und anschließender Epoxid-Ringöffnung mit vollständiger Regioselektivität und kompletter Inversion der Konfiguration [12] im Multigramm-Maßstab zugänglich (Schema 2). Durch Behandlung von 9 mit b-Chlorethansulfonsäurechlorid [13] und Triethylamin wurde in einem Dominoprozess aus Eliminierung, Veresterung und intramolekularer Diels-Alder-Reaktion ein Gemisch aus 10 und einem weiteren exo-Sultonisomer gebildet, aus dem nach thermischer ¾quilibrierung reines 10 in ausgezeichneter Ausbeute isoliert werden konnte.[8] Die Überführung von 10 in das Methylencyclohexen 13 gelang mittels einer sequenziellen Transformation aus Eliminierung, alkoxiddirigierter 1,6-Addition des Lithiosilans 12 [14,15] und Desulfurierung unter Methylenierung im Eintopfverfahren. [16] In einem Schritt wurden so die Präfunktionen für ein g-Lacton enthüllt, mit dem 1,3-Dien eine Aktivierung für eine 1,4-Dioxygenierung geschaffen und der primäre Alkohol für eine Seitenkettenverlängerung freigelegt.Zur Seitenkettenverlängerung wurde das Diol 13 zunächst zweifach silyliert und anschließend die primäre Hydroxygruppe selektiv entschützt (Schema 3). Nach Umwandlung [17] des resultierenden Alkohols 15 zum Iodid 16 wurde durch Alkylierung mit Malonsäuredimethylester in Gegenwart des Proazaphosphatrans 17 [18,19] sowie Demethoxycarbonylierung [8,20] von 18 die benötigte C 2 -Einheit angeheftet. Entscheidend für eine effiziente Generierung des EndiolFragments der Zielverbindungen war letztlich eine intramolekulare Reaktionsführung. Die nach Verseifung von 19 erhaltene Carbonsäure 20 wurde im Eintopfverfahren zunächst mit Bis(sym-collidin)iod(i)-hexafluorophosphat [21] und dann mit Silberacetat in Dimethylformamid [22] umgesetzt, wobei das Formyloxy-e-lacton 21 [23] als Hauptprodukt isoliert BHT, EtOAc, 120 8C, Mikrowelle, 81 % über 2 Stufen; f) 1. MeLi, THF, À78 8C, 2...