Die tricyclischen cis-und trans-Diole 32 und 33 werden durch selektive Reaktion des Triketons 1% rnit Ethinylmagnesiumbromid und nachfolgende Wasseranlagerung erhalten. Die Dien-Reaktion von 32 und 33 rnit l-Methoxy-1,3-butadien gefolgt von Luftoxidation in wiiI3rigem Alkali liefert 4-Desmethoxydaunomycinon (1) und das C-7-Epimere 35. Eine ahnliche Reaktion von 32 mit 1,3-Bis(trimethylsiloxy)-1,3-butadien (13b) ergibt die an C-2 (4a) und C-3 (5a) hydroxylierten Anthracyclinone, die zu 4b und 5b methyliert werden. Daunomycinon (2), Isodaunomycinon (3) sowie die entsprechenden C-7-Epimeren 37 und 38 werden durch Dien-Reaktion von 32 und 33 rnit l-Methoxy-3,3-cyclohexadien (24), Oxidation und Retro-Dien-Reaktion bereitet. Eine einfache Methode zur Bestimmung der Position der Methoxygruppen des Ringes D und der Stereochemie des Ringes A aus der chemischen Verschiebung der Phenolprotonen im 'H-NMR-Spektrum wird vorgestellt. Synthetic Anthracyclinones, VIII" Total Synthesis of DaunomycinoneThe tricyclic cis-and trans-diols 32 and 33 are obtained by selective reaction of the triketone 15c with ethinylmagnesium bromide and subsequent addition of water. Dime reaction of 32 and 33 with l-methoxy-1,3-butadiene followed by aerial oxidation in aqueous alkali yields 4-demethoxydaunomycinone (1) and the C-7 epimer 35. A similar reaction of 32 with 1,3-bis(trimethylsiloxy)-1,3-butadiene (13b) gives the anthracyclinones hydroxylated at C-2 (4a) and C-3 (5a). These are methylated to 4b and 5b, respectively. Daunomycinone (2), isodaunomycinone (3) as well as the corresponding C-7 epimers 37 and 38 are prepared by diene reaction of 32 and 33 with l-methoxy-1,3-cyclohexadiene (24), oxidation, and retro diene reaction. A simple method for the determination of the ring D position of the methoxy groups and the stereochemistry of ring A from the chemical shifts of the phenolic protons in the 'H-NMR spectra is reported. Nachdem wir kurzlich die Synthese des 4-Desmethoxydaunomycinons (1) beschrieben haben ' ), berichten wir jetzt ausfuhrlich uber diese Versuche sowie uber die Herstellung des Daunomycinons (2) selbst und der durch Verschiebung der Methoxygruppe am Ring D moglichen Regioisomeren 3 -5b.Kende, Tsay und Mills 3, hatten das tetracyclische Grundgerust 9 durch Diels-Alder-Reaktion des Anthradichinons 7 mit 2-Acetoxy-1,3-butadien aufgebaut und die Hydroxygruppe an C-7 uber eine wegen moglicher Nebenreaktionen rnit wechselnden Ausbeuten4)

From the adduct 8, obtained from naphthazarin (6) and the diene 7, the olefin 25 is synthesized via epoxidation (-+15) and treatment with base. Cleavage of the silyl ethers 25 yields the allylic alcohol 26 which can be epoxidized to give 28 and 30 and subsequently cleaved with methanol to yield the methyl ethers 32 and 33. The relative configuration of the acetonide 36 obtained from 33 is confirmed by X-ray analysis; consequently, the relative configuration 1 a of altersolanol A is proved. Furthermore, the mass spectrometrical investigations support the stereochemistry of the isomers 31 -33. The tetracyclic anthracyclinones 40 -42 are synthesized by Diels-Alder reaction of 31, 33, and 36 with l-methoxy-1,3-butadiene. Synthetische Anthracyclinone, XXIXI). -Chinon-Antibiotica mit fiinf Suhstituenten am hydroaromatischen RingDas aus Naphthazarin (6) und dem Dien 7 erhaltliche Addukt 8 wird zu 15 epoxidiert und durch Basenbehandlung zum Olefin 25 umgesetzt. Der durch Spaltung des Silylethers 25 erhaltliche Allylalkohol26 wird zu 28 und 30 epoxidiert und mit Methanol zu den Methylethern 32 und 33 geOffnet. Die relative Konfiguration des aus 33 erhaltlichen Acetonids 36 wird durch Rantgenstrukturanalyse abgesichert; damit ist auch die relative Konfiguration l a des Altersolanols A bewiesen. Ferner bestatigen massenspektrometrische Untersuchungen die Stereochemie der Isomeren 31 -33. Die tetracyclischen Anthracyclinone 40 -42 werden durch Diels-Alder-Reaktion von 31, 33 und 36 mit 1-Methoxy-1,f-butadien erhalten.T h e clinically important antitumor antibiotics of the anthracycline family such as daunorubicin or aclacinomycin A possess three or four substituents at the hydroaromatic part of the molecule with two or three chiral centers, respectively. There are, however, several stereochemically more complex quinoid antibiotics with five substituents at ring A.This group is represented not only by the tetracyclic anthracyclinones aranciamycinonez) (3), 0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D

No abstract

Eingegangen am 27. Dezember 1979 2-Methoxydaunomycinon (8) und 3-Methoxyisodaunomycinon (9) werden durch Dienreaktion der tricyclischen Verbindung 2 mit 1,3-Dimethoxy-l,3-cyclohexadien gefolgt von Oxidation und Retrodienreaktion erhalten. 4-Desmethoxy-2,3-dimethyldaunomycinon (10) wird in einer ahnlichen Keaktion von 2 rnit 2,3-Dimethyl-l,3-butadien und Oxidation gebildet. Andere Seitenketten konnen durch Reaktion des Ketols 1 mit Grignard-Reagentien wie Hexinylmagnesiumbromid zu 13 und 14 -die weiter zu den tetracyclischen Anthracyclinonen 19 und 20 umgeformt werden konnenoder mit Ethylmagnesiumbromid zu 17 und 18 eingefuhrt werden. 13-Desoxodaunomycinon (37a) und 13-Desoxoisodaunomycinon (38a) werden durch Diels-Alder-Reaktion von 17 mit 1 -Methoxy-l,3-~yclohexadien, Oxidation und Retrodienreaktion gebildet. Eine Hydroxygruppe an C-10 kann iiber die Bromierung des Monotrifluoracetats 37c eingefiihrt werden und liefert b-Rhodomycinon (42) und 10-Epi-P-rhodomycinon (40) (2 : 1). Synthetic Anthracyclinones, XIV 1) Synthesis of New Derivatives of Daunomycinone and of P-Rhodomycinone2-Methoxydaunomycinone (8) and 3-methoxyisodaunomycinone (9) are obtained by diene reaction of the tricyclic compound 2 with 1,3-dimethoxy-1,3-cyclohexadiene followed by oxidation and retro diene reaction. 4-Demethoxy-2,3-dimethyldaunomycinone (10) is formed by a similar reaction of 2 with 2.3-dimethyl-I ,3-butadiene and oxidation. Different aide chains can be introduced by reaction of ketol 1 with Grignard reagents such as hexinylmagnesium bromide to give 13 and 14, which can be transformed into the tetracyclic anthracyclinones 19 and 20 or ethylmagnesium bromide to yield 17 and 18. 13-Deoxodaunomycinone (37 a) and 13-deoxoisodaunomycinone (38a) are formed by Diels-Alder reaction of 17 with 1 -methoxy-I ,3-cyclohexadiene, oxidation and retro diene reaction. A hydroxy group at C-10 can be introduced by bromination of the monotrifluoroacetate 37c to yield P-rhodomycinone (42) and 10-epi-P-rhodomycinone (40) (2 : 1).

Ausgehend von Naphthazarin (1) und 1,3-Bis(trimethylsiloxy)-l,3-cyclohexadien (6) wurden die uberbruckten tricyclischen (26 und 27) und tetracyclischen Daunomycinon-Analoga (22 und 23) hergestellt und in ihrer Konfiguration zugeordnet. Als Nebenprodukt der Dien-Reaktion wurde das Oxidationsprodukt 13 der 1,4-Addition an Naphthazarin isoliert. Die entsprechende Reaktion mit Benzochinon lieferie nur 15a. Die Thermolyse des uberbruckten Ketons 12 fiuhrte zu 1,3,5,8-Tetrahydroxyanthrachinon (16a). Synthetic Anthracyclinones, VII ') Synthesis of ~~-4-Dernethoxy-7,10-ethanodaunomycinoneStarting from naphthazarin (1) and 1,3-bis(trimethylsiloxy)-l,3-cyclohexadiene (6) the bridged tricyclic (26 and 27) and tetracyclic daunomycinone analogues (22 and 23) were prepared and their relative configurations determined. As byproduct of the diene reaction the oxidation product 13 of the 1,4-addition to naphthazarin was isolated. The corresponding reaction with benzoauinone yielded only 15a. The thermolysis of the bridged ketone 12 led to 1,3,5,8-tetrahydroxyanthraquinone (16a).Durch Diels-Alder-Reaktion des 1,3-Bis(trimethylsiloxy)-1,3-butadiens (2) mit Naphthazarin (1) gelang kurzlich uber das tricyclische Keton 3 die Synthese des 4-Desmethoxydaunomycinons (4) 2 , ' ). Im Zusammenhang mit laufenden Untersuchungen zur StrukturWirkungsbeziehung der Anthracyclin-Antibiotika beschreiben wir jetzt die Synthese der im Ring A uberbruckten Analoga. Von den stabileren durch eine Ethanogruppe uberbruckten Verbindungen erhofften wir uns daruber hinaus das Studium einiger chemischer Reak.tionen, die an dem zur Aromatisierung neigenden Triketon 3 nicht moglich waren.