Bei Untersuchungen der Assoziatgriii3e von 13 Phenothiazinderivaten in Gegenwart von 0,9 % Natriumchlorid wurden Mizellgewichte von 2500, entsprechend einer Aggregationszahl von 6 (Thioproperazin) bis 25000, entsprechend einer Aggregationszahl von 67 (Thioridazin) gefunden. Am Beispiel von Methiomeprazin und Thioridazin wurde nachgewiesen, dal\ das Mizellgewicht mit steigendem Elektrolytgehalt der Losung zunimmt.Die Erhohung der Temperatur fuhrt zu einem Abbau der Mizellgewichte. Zwischen der Temperatur und dem Logarithmus der Mizellgewichte von Thioridazin und Methiomeprazin konnte eine lineare Beziehung nachgewiesen werden. 20-30 %. Mit steigender Wasserloslichkeit der Basen nehmen die Mizellgewichte ab.COUoidal, Partition and Binding Roperties of Phenothiazine Derivatives, 11. Influence of Chemical Structure and Enviromental Conditions on Micellar WeightMicellar weights of 13 phenothiazine derivatives were determined to be in the range of 2500 (aggregation number 6; thioproperazine) to 25000 (aggregation number 67; thioridazine) in solutions containing 0,9 % sodium chloride. The micellar weights of methiomeprazine and thioridazine increase with increasing electrolyte content and decrease with increasing temperature. There is a linear relationship between the temperature and the micellar weights of thioridazine and methiomeprazine. Micellar weights were found to change by 20 % to 30 % on going from pH 3 to pH 5. Micellar weights decrease with increasing water solubility of the bases.Messungen im pH-Bereich von pH 3 bis pH 5 ergaben hderungen der Mizellgewichte von 1 K.

Die Obefichenaktivitat der untersuchten Phenothiazine ist abhangig von den Substituenten am C-2 und N-10. Substitutionam C-2 erhoht die OberfkchenaktiviCat in der Reihenfolge CF3 >SCH3>C1 >H >OCH3. Durch OxidationdesRingschwefelswird dieOberflachenaktivitat fast vollstandig aufgehoben.Die kritischen Mizellbildungskonzentrationen liegen in Acetatpuffer pH 4,3 zwischen 2 .Mol/l (Thiethylperazin) und 2,l . lo-' Mol/l (Homofenazin). Bei Zusatz von Natriumchlorid erniedrigt sich der Logarithmus der ck linear bei steigendem Logarithmus der Gegenionenkonzentration Colloidal, Partition and Binding Properties of Phenothiazine Derivatives, I. Relationships Between Chemical Structure and Molecular AssociationThe surface activities of the phenothiazines investigated depend o n the substitutents at C-2 and N-10. Surface activities increase on substitution C-2 with CF3 >SCH3 >cl >H >OCHs. The surface activity is almost completely lost on oxidation of the ring sulphur atom. Critical micelle concentrations were found to be in the range of 2 . mol/l (thiethylperazine) to 2.1 . mol/l (homofenazine). Addition of sodium chloride causes a h e a r decrease in the log c.m.c. with increasing log of the concentration of the gegenions.

Hydrotrope Substanzen venogern den Assoziationsbeginn und erniedrigen das Mizellgewicht von Thioridazin in unterschiedlichem M d e . Zur Erhohung der kritischen Mizellbildungskonzentration von 0,05 % auf 1 % sind 0,Ol Mol/l Oxyathyltheophyllin, 0,1 Mol/l Nicotinsiiureamid bzw 3,3 Mol Athanot erforderlieh.

Die untersuchten 18 Phenothiazindcrivate unterscheiden sich erheblich in ihrer EiweObindung.Die Bindungswerte liegen zwischen 2 % (Oxomemazin) und 82 % (Thiethylperazin). Elektrolytzusatz fiihrt zu einem Anstieg der EiweObindung. Zwischen dem Logarithmus des Verteilungskoeffizienten, des Oberflachendrucks und der Aggregationszahl einerseits und der Eiweifibindung andererseits bestehen lineare Beziehungen.Colloidal, Partition and Binding Properties of Phenothiazine Derivatives, V: Relationships between Albumin Binding and Physical PropertiesAlbumin binding of 18 phenothiazine derivatives was found to range from 2 % (oxomemazine) to 82 76 (thiethylperazine). Addition of electrolytes increases the binding to albumin. There is a linear relationship between albumin binding and the logaxithms of the partition coefficient, the surface tension and the aggregation number. Thoma und ArningArch. Pharm.Steroiden, Sulfonamiden und Phenothiazinen ist die EiweiSbindung uberwiegend hydrophober Natur213). Uber die Bindung von Phenothiazinderivaten an Serumalbumin liegen vorwiegend Untersuchungen fur Chlorpromazin v0r4 -6).Da Kenntnisse uber die Eiwefibindungen der meisten Phenothiazinderivate bisher nicht vorlagen, wurden in unsere Untersuchungen 18 Verbindungen einbezogen, urn die Frage einer Wechselbeziehung zwischen chemischer Struktur, MizellgroSe und Eiwefibindung zu priifen. Weiterhin sollte gepriift werden, ob Beziehungen zu anderen physikalisch-chemischen Eigenschaften, wie Verteilungskoeffizienten und Oberflachenspannung, herzustellen sind. Im Interesse der Beriicksichtigung moglichst vieler Phenothiazinderivate konzentrierten sich die Untersuchungen auf die Bestimmung der prozentualen Bindungsfahigkeit. Die Bindungsfahigkeit wurde an 4proz. Serumalbumin mit Hilfe der Gelchromatographie ermittelt. Ergebnisse der gelchromatographischen BestimmungDie Befunde der Eiweifibindung der Phenothiazinderivate bei pH 4,3 lassen einen starken EinfluB der Substituenten erkennen. Wie aus Abb. 1 und Tab. 1 hervorgeht, wird Methiomeprazin mit einer SCH3Gruppe in 2-Stellung starker gebunden als das unsubstituierte Alimemazin. Die Eiwefibindung steigt von 33 % auf 52 %. Die Bindung von Perazin erhoht sich durch Einfuhrung einer CH3-Gruppe von 50 % auf 7 1 3 %. Die starkste Wechselwirkung mit Albumin weist Thiethylperazin (-SCzH5) mit einem gebundenen Anteil von 82 o/n auf. Die Oxidation des Ringschwefels fuhrt erwartungsgemafi zu einer starken Reduzierung der Eiwefibindung (Oxomemazin Der Einiluf5 der Gegenionenkonzentration auf die Bindung an EiweiS geht aus Abb. 2 hervor. Die Bindungsfahigkeit der Albuminlosung erhoht sich von 25,5 % auf 55 % bei einem Zusatz an NaCl von 1,2 o/n (0,205 Mol/l) zum Acetatpuffer pH 4,3. Ein Zusatz von 0,6 1 % NaCl zur Acetatpufferlosung von pH 4,3 entspricht einer Gegenionenkonzentration von 0,156 Mol/l, die gleiche Konzentration an Gegenionen, die auch in Acetatpuffer pH 5,3 erreicht wird. 0,61 5% NaCl erhohen den 0-Wert des Levomepromazins auf 40 % wahrend in Acetatpuffer pH 5,3 die Eiwefibindung trotz E...

Arch. Pharm. 872Die Erniedrigung bei langerkettigen Alkoholen resultiert aus dem Sinken der Ladungsdichte an der Mizelloberflache, verbunden mit einem Anstieg der Entropie, hervorgerufen durch Pentration des Alkohols in die Palisadenschicht der Mizelle.Methanol und Athanol sind so gut loslich, dati nur wenige Molekiile in die Mizelle eindringen und eine leichte Erniedrigung der ck hervorrufen"). Hohere Konzentrationen an Methanol und Xthanol verandern die Losungseigenschaften einer Substanz im Sinne einer hydrotropen Wirkung'). Beschreibung der Versuche Bestimmung der kritisch en Miz ellb ildu ngskonz en frationDie kritischen Mhellbildungskonzen trationen von Thioridazin in Gegenwart der hydrotropcn Substanzen wurden spektralphotometrisch und tensiometrisch bestimmt. Die genaue Durchfiuhrung der Untersuchungen wurde in ') beschrieben. . 2 . Best immu ng der Mizellgewic h teDie Triibungsmessungen, die Bestimmung des Brechungsinkrementes und die Ermittlung der Mizellgewichte wurden analog dem in 2, beschriebenen Verfahren durchgefuhrt.Die Verteilungskoeffizienten von 17 Phenothiazinderivaten wurden in Octanol/Puffer pH 4,3 und ErdnuBoVPuffer pH 4,3 und pH 5,3 bestimmt. Irn System OctanoVAcetatpuffer pH 4,3 lagen die Verteilungskoeffizienten hoher als im entsprechenden ErdnuBoYPufferCemisch. Das 1 K. 'lloma und M. Arning, Arch.