AIMTo analyze the association between oncohematological diseases and GSTT1/GSTM1/CYP1A1 polymorphisms, dietary habits and smoking, in an argentine hospital-based case-control study.METHODSThis hospital-based case-control study involved 125 patients with oncohematological diseases and 310 control subjects. A questionnaire was used to obtain sociodemographic data and information about habits. Blood samples were collected, and DNA was extracted using salting out methods. Deletions in GSTT1 and GSTM1 (null genotypes) were addressed by PCR. CYP1A1 MspI polymorphism was detected by PCR-RFLP. Odds ratio (OR) and 95%CI were calculated to estimate the association between each variable studied and oncohematological disease.RESULTSWomen showed lower risk of disease compared to men (OR 0.52, 95%CI: 0.34-0.82, P = 0.003). Higher levels of education (> 12 years) were significantly associated with an increased risk, compared to complete primary school or less (OR 3.68, 95%CI: 1.82-7.40, P < 0.001 adjusted for age and sex). With respect to tobacco, none of the smoking categories showed association with oncohematological diseases. Regarding dietary habits, consumption of grilled/barbecued meat 3 or more times per month showed significant association with an increased risk of disease (OR 1.72, 95%CI: 1.08-2.75, P = 0.02). Daily consumption of coffee also was associated with an increased risk (OR 1.77, 95%CI: 1.03-3.03, P = 0.03). Results for GSTT1, GSTM1 and CYP1A1 polymorphisms showed no significant association with oncohematological diseases. When analyzing the interaction between polymorphisms and tobacco smoking or dietary habits, no statistically significant associations that modify disease risk were found.CONCLUSIONWe reported an increased risk of oncohematological diseases associated with meat and coffee intake. We did not find significant associations between genetic polymorphisms and blood cancer.

Circadian clock gene PER3 and its length polymorphism may have a role in oncogenesis as clock genes act as key regulators of cell cycle and DNA repair pathways. The polymorphism may affect the condition of patients who show disrupted circadian rhythm due to tumor development. The aim was to assess the association between PER3 polymorphism and onco-hematological diseases, and analyze whether this variant has an impact on patient's functionality. We conducted a case-control study on 125 patients with onco-hematological diseases and 310 control patients. PER3 allelic variants were detected by using polymerase chain reaction. Sociodemographic data and information on patient's habits and functionality were obtained through questionnaire. Genotypes 4/5 + 5/5 showed an odd ratio (OR) = 1.39, with no statistical significance. However, those genotypes were associated with a two-fold increase in the risk of acute/chronic lymphoblastic/myeloblastic leukemia, taken all together. The occurrence of "changes in humor during last two months" was significantly associated with onco-hematological diseases. "Fatigue on awakening" and "self-reported snore" were associated with cases carrying the 4/5 or 5/5 genotypes. The results suggested that PER3 polymorphism may have a role in the risk of leukemia, and might be a possible marker for individual differences in susceptibility to sleep disruption. This work provides insights for the identification of individuals at high risk of cancer, and those who are more susceptible to circadian disruption, which may decrease the physiological defenses against the tumor. he circadian system regulates metabolism and energy homeostasis on a daily basis in order to maintain vital processes and prepare the organism to respond to predictable/daily environmental conditions [1] . Accordingly, most of the mammalian physiology is regulated at some points by the main circadian clock which is located at the hypothalamic suprachiasmatic nuclei (SCN). Circadian coordination is known to be T

Recently, biallelic germline variants of the DNA glycosylase genes MUTYH and NTHL1 were linked to polyposis susceptibility. Significant fractions remain without a molecular explanation, warranting searches for underlying causes. We used exome sequencing to investigate clinically well-defined adenomatous polyposis cases and families from Finland (N=34), Chile (N=21), and Argentina (N=12), all with known susceptibility genes excluded. Nine index cases (13%) revealed germline variants with proven or possible pathogenicity in the DNA glycosylase genes, involving NEIL1 (mono- or biallelic) in 3 cases, MUTYH (monoallelic) in 3 cases, NTHL1 (biallelic) in 1 case, and OGG1 (monoallelic) in 2 cases. NTHL1 was affected with the well-established, pathogenic c.268C&gt;T, p.(Gln90Ter) variant. A recurrent heterozygous NEIL1 c.506G&gt;A, p.(Gly169Asp) variant was observed in two families. In a Finnish family, the variant occurred in trans with a truncating NEIL1 variant (c.821delT). In an Argentine family, the variant co-occurred with a genomic deletion of exons 2 – 11 of PMS2. Mutational signatures in tumor tissues complied with biological functions reported for NEIL1. Our results suggest that germline variants in DNA glycosylase genes may occur in a non-negligible proportion of unexplained colon polyposis cases and may predispose to tumor development.

El cáncer hematológico es un grupo de enfermedades que afectan elnormal funcionamiento de las células sanguíneas. Al igual que otros tipos decáncer, sus células presentan inmortalidad replicativa, inestabilidad genómica,alteraciones en el metabolismo, capacidad de invadir otros tejidos y de evadir larespuesta inmune. La susceptibilidad al cáncer, su desarrollo y progresióndependen tanto de factores genéticos como ambientales.Los procesos de metabolización y detoxificación de sustancias endógenasy exógenas son llevados a cabo por un conjunto de familias de enzimasmetabolizantes de xenobióticos (EMX). Tanto las variantes alélicas en losgenes metabolizantes de xenobióticos (GMX), como los niveles de exposición alos sustratos de estas enzimas, pueden impactar en la susceptibilidad alcáncer. De hecho, polimorfismos en los GMX se encontraron asociados adiversos tumores.La fisiología rítmica con una periodicidad cercana a las 24 horas estácoordinada, en los mamíferos, por un reloj central localizado en los núcleossupraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo, cuya función es mantener unahomeostasis diaria en los procesos vitales. También existen relojes circadianosen muchos órganos periféricos. Los genes reloj (aquellos implicados en elfuncionamiento del reloj circadiano) actuarían como supresores de tumores através de su participación en la proliferación celular, la apoptosis, el control delciclo celular y la respuesta al daño al ADN; variantes alélicas en estos genes seasociaron a distintos tipos de cáncer. Además, la Organización Mundial de laSalud clasificó al trabajo en turno rotativo con disrupción del ritmo circadianocomo factor de riesgo para el cáncer. En relación al sistema de metabolización,la manera en que funciona el reloj circadiano es fundamental para definir larespuesta individual frente a la exposición a xenobióticos, en tanto las EMX seencuentran bajo el control del marcapasos circadiano.El objetivo general de este trabajo fue estudiar la relación entre el sistemacircadiano, el sistema de metabolización de xenobióticos, los hábitos deconsumo y la funcionalidad del paciente, en el riesgo de cáncer y el desarrollotumoral. Para ello, se analizaron los patrones de expresión de genes reloj yGMX en un modelo animal de tumorigénesis, bajo condiciones normales o dedesincronización circadiana. Por otro lado, se evaluó la asociación entre lasenfermedades onco-hematológicas (EOH) y variantes alélicas de estos mismosgenes, hábitos dietarios, tabaquismo y funcionalidad del paciente, a través deun diseño caso-control.Para el modelo animal, se utilizaron ratones C57BL/6, inoculados con unalínea celular tumoral de melanoma y sus respectivos controles, sometidos acondiciones normales de luz-oscuridad (LD, light-dark, 12h:12h) o a unprotocolo de desincronización forzada por jet lag crónico (JL, consistente en unavance de 6 h en el ciclo LD, cada dos días). Utilizando RT-qPCR, se midióexpresión relativa de ARNm de los genes reloj Bmal1, Per1 y Per2, y de losGMX Gstt1, Nat1 y Cyp1a1, en tejido proveniente de los NSQ, hígado y tumor.Respecto de Bmal1, los resultados obtenidos bajo condiciones de iluminaciónnormales, tanto en animales sanos como con tumores, fueron los esperadossegún la bibliografía, ya sea en NSQ como en hígado; sin embargo este patrónde expresión se perdió en los animales bajo JL. Cyp1a1 presentó menorexpresión en tejido hepático de animales con tumor bajo LD, respecto de losanimales sanos en igual condición de luz. Este mismo gen mostró un patrón deexpresión diferencial en tejido hepático de animales con tumor bajo JL. Per1 yPer2 mostraron marcadas reducciones en sus niveles de expresión diurna alevaluar el tejido tumoral bajo JL, respecto del mismo tejido en animales bajoLD. Podría inferirse que: 1) el solo desarrollo de un tumor no es capaz deafectar el reloj central y hepático, al menos bajo las condiciones evaluadas; 2)niveles disminuidos de Per en el tumor se relacionan a su posible rol supresorde tumores, y 3) el tumor extra-hepático en condiciones desincronizadas podríamodificar la expresión de GMX en el hígado, a través de la desincronización delsistema inmune, favoreciendo el desarrollo tumoral.El diseño caso-control incluyó 125 casos (pacientes con leucemia, linfomay mieloma) y 310 controles, concurrentes al Hospital Interzonal General deAgudos Prof. Dr. Rossi (La Plata, Buenos Aires). Se tomaron muestras desangre y se les realizó una encuesta a los participantes, previo consentimientoinformado. A partir del cuestionario, se obtuvieron datos socio-demográficos einformación sobre hábitos de vida (tabaquismo, consumo de alcohol y café,ingesta de carnes asadas y alimentos enlatados), funcionalidad del paciente(cambios en el peso, en el apetito y en el humor, cansancio físico o mental,cansancio al despertar, y calidad del sueño, entre otros) e historia de laenfermedad. Se evaluaron el polimorfismo de longitud del gen reloj PER3 (4 o 5repeticiones de 54 pb) mediante PCR, las deleciones de los GMX GSTT1 yGSTM1 mediante PCR multiplex, y los alelos T/C de CYP1A1*2A (polimorfismoMspI) mediante PCR-RFLP, con posterior visualización en geles de agarosa.Los análisis estadísticos se realizaron con STATA 11.1. Los genotipos dePER3 4/5 + 5/5 se asociaron a un aumento en el riesgo de leucemia (OR=1.99,p=0.032). Además, los pacientes oncológicos con estos genotipos expresaronroncar más y sentir mayor fatiga al despertar. La variable ?cambios en elhumor? también se asoció significativamente al cáncer hematológico. Lasvariantes en los GMX no mostraron asociación alguna con las EOH evaluadas.El consumo de carnes asadas 3 o más veces/mes y el consumo diario de cafése asociaron significativamente a un aumento en el riesgo de enfermedad(OR=1.72, p=0.02 y OR=1.77, p=0.03, respectivamente). El polimorfismo dePER3 podría tener un rol en el riesgo de leucemia, y podría ser un marcador delas diferencias individuales en el sueño y la vulnerabilidad a su disrupción.Respecto a los hábitos dietarios de consumo de carnes asadas y café, nuestroestudio proporciona datos novedosos relacionados a la etiología de las EOH para nuestra población.