Se define como actividad física (AF) a cualquier movimiento corporal que realice el músculo esquelético y que resulte en gasto energético superior al basal. El ejercicio es una subcategoría de AF planeada, estructurada y repetitiva, y tiene como objetivo mejorar o mantener la aptitud física. El ejercicio crónico genera adaptaciones metabólicas favorables para el tratamiento de la diabetes, mejorando la función mitocondrial e incrementando la expresión de los GLUT-4. A su vez, la AF ayuda al control del perfil lipídico y la presión arterial y puede mejorar el bienestar psicológico, la calidad de vida y la depresión en individuos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).La condición o aptitud física es el conjunto de atributos que le permiten a una persona realizar actividad física en forma eficiente. La condición física cardiorrespiratoria (CCR) se define como la capacidad de los sistemas circulatorio, respiratorio y vascular de suministrar oxígeno a los músculos durante una actividad física sostenida. El entrenamiento intervalado de alta intensidad (HIIT) mejoraría la CCR de forma superior al ejercicio aeróbico tradicional. Por otro lado, la termogénesis de la actividad no ejercicio (NEAT) se refiere a todo gasto de energía que se produce por actividades distintas al ejercicio, como cocinar. Pequeñas ráfagas de NEAT mejoran el manejo de la insulina y la lipólisis.

Los eventos cardiovasculares representan la mayor complicación de la diabetes. La evidencia sugiere que la metformina mejora los resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes, especialmente en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)  y otros estudios posteriores, por distintos mecanismos.Hay pocos estudios de seguridad cardiovascular para sulfonilureas aunque no tendrían un perfil seguro a este nivel. La gliclazida parece ser la de mejor performance de las drogas de este grupo. Algo similar ocurre con las meglitinidas, para las cuales los datos indican que no aumentarían el riesgo pero tampoco mejorarían la incidencia de eventos cardiovasculares.Las tiazolidinodionas son las drogas más cuestionadas, aunque los estudios y metaanálisis son contradictorios no habría dudas que aumentan el riesgo de insuficiencia cardíaca. Los inhibidores de la DPPIV mostraron resultados neutros a excepción de saxagliptina que aumentaría el riesgo de internación por insuficiencia cardiaca.Existen datos convincentes que los inhibidores de los receptores SGLT-2  a nivel renal y los análogos del GLP-1 intestinal tienen efectos positivos a nivel cardiovascular, con algunas diferencias entre los integrantes de esta familia.En cuanto a las insulinas, los estudios sugieren que tanto los análogos lentos como rápidos tendrían un mejor perfil cardiovascular, ligado principalmente a la menor incidencia de hipoglucemias severas, que insulina NPH y regular respectivamente.