Es wird die biogenetisch orientierte Uberfiihrung der Indolvorstufe 3 iiber die Verbindungen 4, 6, 10, 12, 15, 17, 20 und 24 in das anti-Tumor-wirksame Alkaloid Camptothecin (1) sowie in das 7-Chlor-camptothecin (2) beschrieben. Reactions with Indole Derivatives, XVII l) The Biogenetically Orientated Total-Synthesis of DL-Camptothecin and 7-ChlorocamptothecinThe biogenetically patterned transformation of the easily available indole derivative 3 via the compounds 4, 6, 10, 12, 15, 17, 20, and 24 into the anti-tumor alkaloid camptothecin (1) as well as 7-chlorocamptothecin (2) is described.In der vorstehenden Arbeit sind bereits die biogenetischen Zusanimenhange zwischen den Indolalkaloiden und dem wegen seiner interessanten anti-Tumor-und anti-Leukamie-Aktivitat bekannt gewordenen Chinolin-Alkaloid Camptothecin (1) dargelegt worden. Es sei hier jedoch auch auf die starke Toxizitat des Naturstoffes, die nur recht geringe Dosen zulaRt, und auf die recht hohe Stabilitat des Molekuls hingewiesen, die zu einer Anreicherung im Korper fuhrt. X Wir waren der Meinung, da13 der von uns beschriebenel) und uber die Stufen Indol -Chinolon -Chlorchinolin -Chinolin verlaufende Weg besonders gut zur Syn-these2) dieses Naturstoffes geeignet sein sollte, da man auf diese Weise in die Lage ver-1) XVI. Mitteil.: J. Warneke und E. Winterfeldt, Chem. Ber. 105, 2120 (1972), vorstehend. 2) Nachdem unsere Experimente abgeschlossen waren, wurden in rascher Folge zwei Totalsynthesen dcs Carnptothecins veroffentlicht: 2a) G. Stork und A . Schultz, J. Amer. chem. SOC. 93, 403 (1971); 2b) R. Volkmann, S. Dunishefsky, J . Eggler und D . M . Solomon, J. Amer. chem. SOC. 93, 5577 (1971).

rnAusgehend vom ungesattigten Keton 1 gclingt die stercoselektive Totalsynthese mehrerer hcterocyclischer Indol-und Oxindol-Alkaloidc. Speiiell der stereoselektive Aufbau der C-1 9-Konfiguration sowic der J;influB dieses Zentrum5 auf die Folgereaktionen werden diskutiert. Die Massenspektren dcr verschiedenen stereoisomeren Zwischenprodukte werden gegeniibergestell t .In der VIII. Mittcilung dicscr Rcihcl) berichteten wir uber die Darstellung des ungesaittigten Ketons 1, das durch Michael-Addition mit Malonester stercosclcktiv in dic Kctocstcr dcr Struktur 2 uberfiihrbar ist. Wiihrend das I'rodukt der kinetisch gelenkten Keaktion in die Reihe der DE-cis-verknupftcn Alkaloidc fiihrte'j, Lcichnet sich das Produkt der thermodynamisch kontrollierten Keaktion (2), das auf diesc Weise ctereoselektiv als einzigcs Produkt gcwonnen wird, durch trans-standige diiiquatoriale Restc aus 1). Die cis-Verkniipfung des ChinoliLidin-Systems gcht auch

Die partiell stereoselektive rotalsynthese der heterocychchen lndolalkaloide mit cis-Verknupfung der Ringe DE gelingt ausgehend vom i~ p-ungesattigten Keton 5Reaktionen an Indolderivaten (VIII.) 3173Um die Zuordnung der Konfigurationen der einzelnen Chiralitatszentren durch stereoselektive Reaktionen zu erharten und auch die synthetisch reizvolle Aufgabe des Aufbaues des cis-DE-Systems zu losen, haben wir eine Totalsynthese der Substanzen 3 und 4 in Angriff genommen. Die synthetischen Ergebnisse anderer Autoren auf diesem Gebiet beschranken sich zur Zeit auf eine sterisch unspezifische Synt hese des Ajnialicins (s. 0.) durch van Tamelen und P/uceway7), die bisher nur in Form einer Kurzmitteilung bekannt geworden ist. Diese Synthese wurde zwar zu ihrer Zeit als Biogenese-Simulierung der Alkaloide dieses Typs angesprochen; mit den inzwischen bekanntgewordenen Fakten zur Biogenese dieser Substanzen 8) durfte jedoch diese Ansicht wohl nicht mehr vereinbar sein.Eine Diskussion der etwas unerwarteten Ergebnisse dieser Arbeit, bei der angeblich nur eine pentacyclische Verbindung gebildet wird, obwohl eine Lenkung der einzelnen Schritte nicht erkennbar ist, verbietet sich, da die experimentellen Daten nicht publiziert worden sind und auch eine seinerzeit angekiindigte Konfigurationszuordnung der Zwiscbenprodukte bis jetzt ausblieb.Als geeignete Schlusselsubstanz fur den gezielten Aufbau von 3 und 4 sahen wir das ungesattigte Keton 5 an, das durch Michael-Addition von Malonester in die Ketoester 6 und 7 uberfiihrbar sein sollte; und zwar kann man nach den sehr iiberzeugenden Experimenten von Ahramovitch und Strubleg) erwarten, daB 6 als das kinetisch gesteuerte Produkt dieser Michael-Addition auftreten sollte, wahrend bei thermodynamischer Lenkung die Bildung von 7 mit aquatorialer Acetylgruppe zu erwarten ist.Dieses Zwischenprodukt erlaubt es also, je nach Wahl der Bedingungen entweder in die cis DE-oder in die trans-DE-Reihe zu gelangen. Somit wurde die Synthese des Ketons 5 das erste Ziel unserer Bemuhungen, wobei wir zunachst der Konfiguration des zukunftigen C-Atoms 3 wenig Aufmerksamkeit schenkten; denn dieses Zentrum ist leicht stereoselektiv zu verandern, wobei Reduktionen entsprechender tmoniumsalze stereospezifisch die trans-Chinolizidine liefernlo), wahrend durch Epimeri-7 ) E. I?. van Tumelen und C . Plucewuv, J. Amer. chem. Soc. 83, 2594 (1961). 8 ) 8a) A . R . Bartershy, R. S. Kupil, J . A . Martin und L. M o , Chem. Commun. 1968, 133; 8b) P. Loew und D . Arigoni, Chem. Commun. 1968, 137. 9) R. A . Ahruinovitrh und D. L. Struhle, Tetrahedron Letters [London] 1966, 289: Tetrahedron [London] 24, 357 (1968).

1.3‐Dicarbonylverbindungen der Indolreihe (3, 12) werden nach Überführung in Bordifluorid‐Komplexe (5, 13) mit Natriumborhydrid glatt und einsinnig in α‐β‐ungesättigte Ketone (6, 14) übergeführt.

U 0208 EI Das Indol (Ia) wird mit Malonsäuremonoäthylester‐Dicyclohexylcarbodiimid in das Amid (Ib) übergeführt, das zum Lactamester (II) cyclisiert.