RESUMO:O desenvolvimento e a introdução de um novo fármaco na terapêutica são sempre acompanhados de expectativas quanto à sua utilização na prática clínica. Os períodos existentes desde a descoberta de um composto com atividade terapêutica até a sua introdução do mercado são conhecidos como fases pré-clínica e clínica. Estes ensaios destinam-se a responder a uma série de questionamentos científicos objetivando avaliar a segurança do novo composto bem como encontrar melhores opções terapêuticas. A utilização de medicamentos objetiva aumentar a expectativa de vida bem como erradicar doenças. Por outro lado, podem aumentar os custos da atenção à saúde se utilizados inadequadamente e/ou levar à ocorrência de reações adversas. Atualmente, são conhecidos os riscos inerentes ao uso de fármacos, o que levou as agências reguladoras a exigir estudos que comprovassem a segurança dos novos fármacos antes de permitir a sua comercialização. Este trabalho descreve casos de insucesso de fármacos clinicamente significativos como a talidomida, fenfluramina, dexfenfluramina, terfenadina, mibefradila, fenilpropanolamina, cerivastatina e rofecoxibe. Esses fármacos exemplificam casos de compostos que foram introduzidos na terapêutica, mas, por razões de toxicidade foram retirados mesmo após a realização de ensaios clínicos, evidenciando o papel fundamental da farmacovigilância nesse processo.PALAVRAS-CHAVE: química farmacêutica, retirada de medicamentos do mercado, vigilância de produtos comercializados.

Purpose:To evaluate in vitro and in vivo neuromuscular blockade produced by rocuronium in rats treated with Phenobarbital and to determine cytochrome P450 and cytochrome b5 concentrations in hepatic microsomes. Methods: Thirty rats were included in the study and distributed into 6 groups of 5 animals each. Rats were treated for seven days with phenobarbital (20 mg/kg) and the following parameters were evaluated: 1) the amplitude of muscle response in the preparation of rats exposed to phenobarbital; 2) rocuronium effect on rat preparation exposed or not to phenobarbital; 3) concentrations of cytochrome P450 and cytochrome b5 in hepatic microsomes isolated from rats exposed or not to phenobarbital. The concentration and dose of rocuronium used in vitro and in vivo experiments were 4 µg/mL and 0,6 mg/kg, respectively. Results: Phenobarbital in vitro and in vivo did not alter the amplitude of muscle response. The neuromuscular blockade in vitro produced by rocuronium was significantly different (p=0.019) between exposed (20%) and not exposed (60%) rats; the blockade in vivo was significantly greater (p=0.0081) in treated rats (93.4%). The enzymatic concentrations were significantly greater in rats exposed to phenobarbital. Conclusions: Phenobarbital alone did not compromise neuromuscular transmission. It produced enzymatic induction, and neuromuscular blockade in vivo produced by rocuronium was potentiated by phenobarbital. Key words: Phenobarbital. Neuromuscular Blocking Agents. Rats. RESUMO Objetivo:Avaliar in vitro e in vivo o bloqueio neuromuscular produzido pelo rocurônio em ratos tratados com fenobarbital e determinar as concentrações de citocromo P450 e b5 em microssomos hepáticos. Métodos: Trinta ratos foram incluídos no estudo e distribuídos em seis grupos de cinco animais cada. Ratos foram tratados por sete dias com fenobarbital (20 mg/kg) e avaliou-se: 1) amplitude das respostas musculares em preparação de ratos expostos ao fenobarbital; 2) o efeito do rocurônio em preparações de ratos expostos ou não ao fenobarbital; 3) as concentrações de citocromo P450 e b5 em microssomos isolados de fígados dos ratos expostos ou não ao fenobarbital. A concentração e dose de rocurônio utilizadas nos experimentos in vitro e in vivo foram respectivamente de 4 µg/mL e 0,6 mg/kg. Resultados: In vitro e in vivo, o fenobarbital não alterou a amplitude das respostas musculares. In vitro, o bloqueio produzido pelo rocurônio foi significativamente diferente (p=0.019) entre expostos (20%) e não expostos (60%); in vivo o bloqueio foi significativamente maior (p=0.0081) nos ratos tratados (93,4%). As concentrações enzimáticas foram significativamente maiores nos ratos expostos ao fenobarbital. Conclusões: O fenobarbital isoladamente não comprometeu a transmissão neuromuscular. Ocasionou indução enzimática, e in vivo o bloqueio com o rocurônio foi potencializado pelo fenobarbital.

No abstract

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: Trata-se de um estudo experimental que investigou in vitro e in vivo o bloqueio neuromuscular produzido pelo rocurônio e atracúrio em ratos tratados com carbamazepina e determinou as concentrações de citocromo P450 e b5 redutase em microssomos hepáticos. MÉTODO:Ratos foram tratados por sete dias com carbamazepina (CBZ) -40 mg.kg -1 pelo método de gavagem e sacrificados no oitavo dia sob anestesia com uretana. As preparações in vitro e in vivo foram montadas de acordo com as técnicas de Bulbring e de Leeuwin e Wolters, respectivamente. As concentrações e doses utilizadas dos bloqueadores nas preparações in vitro e in vivo foram, respectivamente, 20 µg.mL -1 e 0,5 mg.kg -1 para atracúrio (ATC); 4 µg.mL -1 e 0,6 mg.kg -1 para rocurônio (ROC). Cada protocolo teve um n = 5 e as respostas foram observadas por 60 minutos. Os efeitos do ATC e ROC foram avaliados nas preparações de ratos tratados (Cbz t ) e comparados com os observados nas de ratos não-tratados (CBZ st ). As concentrações de citocromo P450 e b5 redutase foram determinadas em microssomos isolados de fígados de ratos tratados (CBZ t ) e comparadas com as obtidas em ratos não tratados (CBZ st ). RESULTADOS:A carbamazepina não alterou a amplitude das respostas musculares; in vitro e in vivo, não houve diferença entre o bloqueio neuromuscular produzido pelo atracúrio nas preparações CBZ t versus CBZ st ; o bloqueio neuromuscular produzido pelo rocurônio nas preparações CBZ t foi potencializado in vitro. A carbamazepina não alterou as concentrações de citocromo P450 e b5. CONCLUSÕES:O tratamento por sete dias com carbamazepina não influenciou no bloqueio produzido pelo atracúrio, e alterou in vitro os efeitos do rocurônio. O tempo de tratamento não foi suficiente para causar indução enzimática e diminuir a sensibilidade ao rocurônio.