No abstract

Материалы V съезда фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (14-18 мая 2018 года, г. Ярославль)

Представлен дизайн новых производных 4-фенилпирролидона на базе структур рацетамов, сочетающих ноотропное и противосудорожное действие. Осуществлен синтез соединений предложенной группы с использованием 4-фенилпирролидона и ароматических аминов. Изучена противосудорожная активность новых веществ и проведен анализ связи структура — действие. Наиболее выраженную активность проявляет 2,6-диметиланилид (2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)уксусной кислоты в дозах 2,5 – 5,0 мг/кг, который во всех тестах превосходит препарат сравнения левитирацетам в дозах 2,5 – 600 мг/кг и обладает отчетливой ноотропной активностью, сопоставимой с активностью эталонного ноотропного препарата пирацетама в дозе 400 мг/кг.

Матриксные металлопротеиназы 2 и 9 типов (ММП-2, ММП-9) относятся к семейству цинк-зависимых эндопептидаз и играют важную роль в патогенезе легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). В связи с этим можно предположить, что использование ингибиторов ММП-2/-9 может стать одним из возможных вариантов лекарственного лечения ЛАГ. Ранее нами было сконструировано и синтезировано соединение АЛ-828 (1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин), которое в экспериментах in vitro продемонстрировало ингибирующую активность по отношению к ММП-2 (Ki = 45 мкМ). В экспериментах in vivo, выполненных на модели острого инфаркта миокарда у крыс, показано, что соединение АЛ-828 (30 мг/кг внутрижелудочно) проявляет кардиопротективную активность. В настоящей работе на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией у беспородных мышей-самцов изучена антигипоксическая активность соединения АЛ-828 в интервале доз 0,001 – 30 мг/кг внутрибрюшинно. Показано, что соединение АЛ-828 проявляет антигипоксическую активность в дозе 0,01 мг/кг, сравнимую с таковой для пирацетама в дозе 1000 мг/кг внутрибрюшинно.

В работе получена новая группа соединений — бис-(2,3,4-триметоксибензил)алканди-аминов, изучена их антиишемическая и антиаритмическая активность. Установлено, что замена центрального атома азота триазаалканового линкера ранее изученного соединения АЛМ-802 на атом углерода и укорочение длины линкера приводит к сохранению спектра его кардиотропной активности у соответствующих веществ. Наиболее активными соединениями среди нового ряда оказались АЛМ-844 (дигидрохлорид N1,N 5-бис(2,3,4-триметоксибензил)пентан-1,5-диамина), и АЛМ-851 (дигидрохлорид N1,N 3-бис(2,3,4-триметоксибензил)пропан-1,4-диамина).