Недавно в НИИ фармакологии имени В. В. Закусова был сконструирован и синтезирован замещенный дипептид этиловый эфир N-фенилацетилглицил-L-пролина (ГЗК-111), метаболизирующийся in vivo до цикло-пролилглицина (ЦПГ), идентичного эндогенному циклонейропептиду. ГЗК-111 при внутрибрюшинном введении грызунам обладал всеми активностями, характерными для ЦПГ (ноотропной, анксиолитической, антигипоксической, нейропротективной и анальгетической) в дозах от 0,1 до 5 мг/кг. В настоящей работе показано, что ГЗК-111 сохраняет фармакологические эффекты и при пероральном введении. Антигипоксическую активность ГЗК-111 при пероральном введении проявляет в дозах 10 и 30 мг/кг на мышах на модели гипоксии с гиперкапнией. Анксиолитическую активность ГЗК-111 при пероральном введении проявляет в дозе 40 мг/кг на крысах в тесте приподнятого крестообразного лабиринта. Сохранение фармакологических эффектов замещенного дипептида ГЗК-111 при пероральном использовании важно для его развития в качестве нового потенциального препарата для лечения хронических заболеваний.

Матриксные металлопротеиназы 2 и 9 типов (ММП-2, ММП-9) относятся к семейству цинк-зависимых эндопептидаз и играют важную роль в патогенезе легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). В связи с этим можно предположить, что использование ингибиторов ММП-2/-9 может стать одним из возможных вариантов лекарственного лечения ЛАГ. Ранее нами было сконструировано и синтезировано соединение АЛ-828 (1-({4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин), которое в экспериментах in vitro продемонстрировало ингибирующую активность по отношению к ММП-2 (Ki = 45 мкМ). В экспериментах in vivo, выполненных на модели острого инфаркта миокарда у крыс, показано, что соединение АЛ-828 (30 мг/кг внутрижелудочно) проявляет кардиопротективную активность. В настоящей работе на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией у беспородных мышей-самцов изучена антигипоксическая активность соединения АЛ-828 в интервале доз 0,001 – 30 мг/кг внутрибрюшинно. Показано, что соединение АЛ-828 проявляет антигипоксическую активность в дозе 0,01 мг/кг, сравнимую с таковой для пирацетама в дозе 1000 мг/кг внутрибрюшинно.

Проведена оценка антидепрессивноподобной активности аналогов циклопролил-глицина (ЦПГ) ГЗК-001, ГЗК-002 и КЗ-39 на мышах BALB/c в тесте «вынужденное плавание», а также изучено их влияние на функциональные характеристики 5-HT2A-, NMDA-, mGluII-, ГАМКA- и ГАМКB-рецепторов в мозге мышей BALB/c в условиях in vitro и ex vivo. Обнаружено, что 2-недельное введение ГЗК-001и ГЗК-002 в дозах 1 и 2 мг/кг/сут уменьшает время иммобилизации мышей в тесте Порсолта. При этом КЗ-39 в обеих дозах не влияет на параметры депрессивноподобного состояния мышей. В радиолигандном анализе in vitro ни один из изучаемых аналогов ЦПГ не влиял на специфическое связывание меченых лигандов этих рецепторов. Однако в исследованиях ex vivo установлено, что 2-недельное введение ГЗК-001 и ГЗК-002 увеличивает плотность NMDA- и ГАМКB-рецепторов и снижает плотность ГАМКA-рецепторов, не влияя на количество серотониновых 5-HT2A- и метаботропных глутаматных mGluII-рецепторов.

No abstract

Данная работа посвящена разработке оптимальной схемы синтеза потенциального ноотропного препарата ГЗК-111 (этиловый эфир N-фенилацетил-глицил-L-пролина). Опробованы три схемы синтеза, каждая из которых включает в себя следующие стадии: 1) этерификация L-пролина; 2) получение N-фенилацетилглицина; 3) образование пептидной связи. Во всех схемах синтеза использовали способ этерификации пролина по Бреннеру и получения N-фенилацетилглицина ацилированием глицина хлорангидридом фенилуксусной кислоты в условиях Шоттен-Баумана. Рассмотрено три способа образования пептидной связи между N-фенилацетилглицином и эфиром пролина (метод смешанных ангидридов в условиях Андерсона, метод активированных бензотриазольных эфиров и метод активированных сукцинимидных эфиров) и показано, что оптимальным является метод смешанных ангидридов, дающий общий выход 42 %.