Granzymes in cancer and immunity

Cullen, Sean P.; Brunet, Mathilde; Martin, Séamus J.

doi:10.1038/cdd.2009.206

Cited by 321 publications

(263 citation statements)

References 107 publications

Supporting

Mentioning

242

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…It was reported that BAX promotes mitochondrial membrane permeability and cytochrome c release, thereby triggering the formation of the apoptosome and cell death (Taylor et al, 2008). Moreover, ectopic expression of TBX5 leads to the upregulation of Granzyme A (a tryptase) that can induce caspase-independent cell death (Chowdhury and Lieberman, 2008;Cullen et al, 2010). Collectively, these results suggested that TBX5-mediated growth inhibition occurs by modulation of apoptosis by various apoptosis-regulating pathways ( Figure 5).…”

Section: T-box Transcription Factor 5 In Colon Cancer J Yu Et Almentioning

confidence: 86%

Epigenetic inactivation of T-box transcription factor 5, a novel tumor suppressor gene, is associated with colon cancer

Cheung

et al. 2010

Oncogene

View full text Add to dashboard Cite

T-box transcription factor 5 (TBX5) is a member of a phylogenetically conserved family of genes involved in the regulation of developmental processes. The function of TBX5 in cancer development is largely unclear. We identified that TBX5 was preferentially methylated in cancer using methylation-sensitive arbitrarily primed PCR. We aim to clarify the epigenetic inactivation, biological function and clinical significance of TBX5 in colon cancer. Promoter methylation was evaluated by combined bisulfite restriction analysis and bisulfite genomic sequencing. Cell proliferation was examined by cell viability assay and colony formation assay, apoptosis by flow cytometry and cell migration by wound-healing assay. TBX5 target genes were identified by cDNA microarray analysis. Cox regression model and log-rank test were used to identify independent predictors of prognosis. TBX5 was silenced or downregulated in 88% (7/8) colon cancer cell lines, but was expressed in normal colon tissues. Loss of gene expression was associated with promoter methylation. The biological function of TBX5 in human colon cancer cells was examined. Re-expression of TBX5 in silenced colon cancer cell lines suppressed colony formation (Po0.001), proliferation (Po0.001), migration and induced apoptosis (Po0.01). Induction of apoptosis was mediated through cross-talk of extrinsic apoptosis pathway, apoptotic BCL2-associated X protein and Granzyme A signaling cascades. TBX5 suppressed tumor cell proliferation and metastasis through the upregulation of cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, metastasis suppressor 1 and downregulation of synuclein gamma and metastasis-associated protein 1 family member 2. TBX5 methylation was detected in 68% (71/105) of primary colon tumors. Multivariate analysis showed that patients with TBX5 methylation had a significantly poor overall survival (P ¼ 0.0007). In conclusion, we identified a novel functional tumor suppressor gene TBX5 inactivated by promoter methylation in colon cancer. Detection of methylated TBX5 may serve as a potential biomarker for the prognosis of this malignancy.

show abstract

Section: T-box Transcription Factor 5 In Colon Cancer J Yu Et Almentioning

confidence: 86%

Epigenetic inactivation of T-box transcription factor 5, a novel tumor suppressor gene, is associated with colon cancer

Cheung

et al. 2010

Oncogene

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…The role of GrB in infection, cancer, and autoimmunity has been studied extensively (28)(29)(30)(31); however, it is still unclear whether GrB contributes to humoral immune responses, potentially by B cell-induced death of helper cells leading to the contraction of the germinal center. Thus, we collected serum from NP-KLHimmunized mice on day 10, 14, and 21 after primary immunization or on day 8 after boost (day 53 after first injection) and tested for total Ab and high-affinity Abs to NP.…”

Section: Grb Is Redundant For Ab Responses To Npmentioning

confidence: 99%

Activated Mouse B Cells Lack Expression of Granzyme B

Hagn

Belz

Kallies

et al. 2012

The Journal of Immunology

View full text Add to dashboard Cite

Recently, it has been reported that human B cells express and secrete the cytotoxic protease granzyme B (GrB) after stimulation with IL-21 and BCR cross-linking. To date, there are few clues on the function of GrB in B cell biology. As experimental transgenic murine systems should provide insights into these issues, we assayed for GrB in C57BL/6 B cells using an extensive array of physiologically relevant stimuli but were unable to detect either GrB expression or its proteolytic activity, even when Ag-specific transgenic BCRs were engaged. Similar results were also obtained with B cells from DBA/2, CBA, or BALB/c mice. In vivo, infection with either influenza virus or murine γ-herpesvirus induced the expected expression of GrB in CTLs, but not in B cell populations. We also investigated a possible role of GrB on the humoral immune response to the model Ag 4-hydroxy-3-nitrophenylacetyl–keyhole limpet hemocyanin, but GrB-deficient mice produced normal amounts of Ab with typical affinity maturation and a heightened secondary response, demonstrating conclusively the redundancy of GrB for Ab responses. Our results highlight the complex evolutionary differences that have shaped the immune systems of mice and humans. The physiological consequences of GrB expression in human B cells remain unclear, and the current study suggests that experimental mouse models will not be helpful in addressing this issue.

show abstract

“…Между тем, грануло-опосредованная цитотоксичность может иметь большое значение в противоопухолевом имму-нитете при глиальных опухолях головного моз-га, поскольку многие глиомные опухолевые ли-нии резистентны к рецептор-опосредованному апоптозу [6,8]. В литературе имеются отдельные сообщения о чувствительности клеток глиобла-стомы к перфорин/гранзим Б-опосредованному лизису [11,21]. Исследования in situ показали, что в области иммунологического синапса меж-ду глиобластомными клетками человека и опу-холь-инфильтрирующими CD8 + Т-лимфоцитами обнаруживается гранзим Б [5].…”

Section: Discussionunclassified

“…), экспрессируемых цитотоксически-ми клетками, с соответствующими рецепторами на опухолевых клетках. Второй (перфорин/гран-зим-зависимый путь) связан с дегрануляцией и высвобождением в иммунологический синапс содержащихся в литических гранулах цитоли-тических медиаторов, включая перфорин, обе-спечивающий формирование пор в клетках-ми-шенях, и гранзим Б, проникающий через поры и индуцирующий процессы апоптоза [11].…”

Section: Introductionunclassified

Involvement of Perforin/Granzyme B-Dependent Signaling Pathway in Cytotoxic Activity of Dendritic Cells Towards Human Glioblastoma Cells

Тыринова¹,

Леплина²,

Мишинов³

et al. 2017

Med. immunol.

View full text Add to dashboard Cite

Адрес для переписки:Тыринова Тамара Викторовна ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии» 630099, Россия, г. Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14. Тел.: 8 (383) 228-21-01. Факс: 8 (383) 222-70-28. E-mail: ct_lab@mail.ru, tyrinova@bk.ru Address for correspondence: Tyrinova Tamara V. Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology 630099, Russian Federation, Novosibirsk, Yadrintsevskaya str., Медицинская иммунология, 2017. Т. 19, № 4. С. 421-430. doi: 10.15789/1563-0625-2017-4-421-430 © Тыринова Т.В. и соавт., 2017 For citation: T.V. Tyrinova, O.Yu. Leplina, S.V. Mishinov, M.A. Tikhonova, A.V. Kalinovskiy, S.V. Chernov, V.V. Stupak, A.A. Ostanin, E.R Meditsinskaya Immunologiya, 2017, Vol. 19, no. 4, pp. 421-430. doi: 10.15789/1563-0625-2017 Резюме. Грануло-опосредованная цитотоксичность для клеток-эффекторов является универ-сальным механизмом подавления опухолевого роста и индукции гибели клеток-мишеней. Целью работы явилось изучение экспрессии цитолитических молекул дендритными клетками (ДК), гене-рированными в присутствии IFNα (IFN-ДК), а также исследование роли грануло-опосредованного механизма в реализации цитотоксической активности IFN-ДК против опухолевых клеточных линий. IFN-ДК генерировали путем культивирования прилипающей фракции МНК в присутствии GM-CSF и IFNα в течение 4 суток с последующим дозреванием с ЛПС в течение 24 ч. Опухолевые линии были получены из фрагментов опухоли пациентов с внутримозговой глиобластомой. Индукция созревания IFN-ДК под действием ЛПС ассоциировалась с накоплением внутриклеточного пула молекул пер-форина и гранзима Б. Экспрессия перфорина в ЛПС-стимулированных IFN-ДК прямо коррелирова-ла с внутриклеточной экспрессией лизосомально-ассоциированного мембранного белка-1 (LAMP-1/ CD107a), при этом уровень последнего не менялся в ответ на стимуляцию ЛПС. В то же время ЛПС стимулировал дегрануляцию в IFN-ДК, о чем свидетельствовало увеличение доли клеток, экспрес-сирующих CD107a на поверхностной мембране ДК. Активация ЛПС генерированных из моноци-тов крови тех же доноров ДК по стандартному протоколу (в присутствии GM-CSF и IL-4 [IL-4-ДК]) не влияла на уровень экспрессии перфорина и гранзима Б в IL-4-ДК, которая была значимо ниже по сравнению с аналогичными культурами IFN-ДК. В ответ на стимуляцию ЛПС отмечалось уве-личение внутриклеточного пула CD107a в IL-4-ДК при отсутствии изменений в поверхностной экс-прессии CD107a. Исследование цитотоксической активности ЛПС-стимулированных IFN-ДК про-тив глиобластомных клеточных линий показало вовлеченность перфорин/гранзим Б-сигнального пути в реализацию цитотоксической активности ДК, поскольку блокирование этого механизма с по-мощью ингибитора вакуолярной Н + -АТФ-азы конканамицина А (СМА) ослабляло цитотоксическую . Chernykh "Involvement of perforin/granzyme B-dependent signaling pathway in cytotoxic activity of dendritic cells towards human glioblastoma cells", Medical Immunology (Russia)/

show abstract

Granzymes in cancer and immunity

Cited by 321 publications

References 107 publications

Epigenetic inactivation of T-box transcription factor 5, a novel tumor suppressor gene, is associated with colon cancer

Epigenetic inactivation of T-box transcription factor 5, a novel tumor suppressor gene, is associated with colon cancer

Activated Mouse B Cells Lack Expression of Granzyme B

Involvement of Perforin/Granzyme B-Dependent Signaling Pathway in Cytotoxic Activity of Dendritic Cells Towards Human Glioblastoma Cells

Contact Info

Product

Resources

About