Optimierung der biologischen Aktivität von kombinatorischen Verbindungsbibliotheken durch einen genetischen Algorithmus

Abstract

organische Phase warige Phase OH OH Rh / P(mC6H4S03Naj3 CO /H2 Schema 2. Stofftransport zwlschen wdnriger und organischer Phase in Gegenwart eines chemisch modifizierten Cyclodextrins bei der Hydroformylierung von I-Decen.clodextrin-Komplex. Dementsprechend sollten die organischen Reaktionspartner und die Cyclodextrine leichter assoziieren und dissoziieren konnen (Schritte 1 und 3 in Schema 2). Die ungewohnlich hohe Selektivitat zugunsten der Aldehydbildung ( I 90 %) mit dem teilmethylierten b-Cyclodextrin kann auf dessen tieferen hydrophoben Wirthohlraum zuriickgefiihrt werden, so dal3 das Olefin vollstandig umschlossen und dadurch vor einer Isomerisierung durch den Rhodiumkatalysator geschiitzt wird['21. Die Anderungen im Verhaltnis von linearem zu verzweigtem Aldehyd (1.8 bis 3.2) konnen der Fahigkeit der modifizierten Cyclodextrine, das 1 -Decenmolekiil im Wirthohlraum sterisch vorzuorientieren, und/oder den Wechselwirkungen zwischen dem Cyclodextrin und dem Katalysator zugeschrieben werden. So kann die Bildung von Cyclodextrin-EinschluBverbindungen durch Wechselwirkungen zwischen dem Cyclodextrin und einem Ubergangsmetallkomplex gefordert werden"'. 13]. Urn unsere dahingehende Hypothese zu priifen, fiihren wir derzeit NMR-Untersuchungen durch.Durch die hier vorgestellten Ergebnisse und unsere friiheren Arbeiten iiber die Wacker-Oxidation von hoheren Olefinen wird bestatigt, dal3 die reaktionsfordernde Wirkung von chemisch modifizierten Cyclodextrinen in wal3rigen Zweiphasensystemen ein Phanomen von allgemeiner Bedeutung ist. Da diese Cyclodextrine ungiftig, preiswert, biologisch abbaubar und industriell in grol3en Mengen zuganglich sind, steht einer breiten Anwendung dieser Verbindungen in Ubergangsmetallkomplex-katalysierten Zweiphasenreaktionen nichts im Wege. Wegen der Chiralitit der Cyclodextrine konnen zudem weitere interessante Entwicklungenetwa auf dem Gebiet der asymmetrischen Katalyse ~ envartet werden. Experimen tellaIn einem typischen Experiment wurden [Rh(acac)(CO),] (0.1 6 mmol; acac = Acetylacetonat), P(m-C,H,SO,Na), (0.8 mmol; hergestellt nach der Vorschrift von Gartner etal.[15]) und ein chemisch modifiziertes Cyclodextrin (1.12 mmol) in 45 mL Wasser gelost. Die so erhaltene wdBrige Phase und eine organische Phase aus I-Decen (X0 mmol) und Undecan (4 mmol; als interner GC-Standard) wurden unter Stickstoff in einen Edelstahlautoklaven (100 mL) gegeben. der auf 80 "C erhitzt und mit einem 1 : I-Gemisch aus CO und H, bis zu einem Druck von 50 atm befiillt wurde. Das Gemisch wurde mit einem Mehrblattriihrer mechanisch geriihrt (1000 U min-'). Der Gasdruck aurde wdhrend der gesamten Reaktionszeit aufrechterhalten (Gasreservoir, Druckregulator). Die Reaktion wurde durch quantitative OC-Analyse (CP Sil5-CB, 25 m. Innendurchmesser 0.32 mm) verfolgt.Eingegangen am 3. Juni 1995 [Z8059] paintner,

Genetic optimization of combinatorial libraries

“…1 While this ''substructure chromosome'' focuses on chemical functionality, it will also carry some information about physical properties such as lipophilicity, because these are known to be related to substructure-based descriptions. The advantage compared to using lists of reagents as in the work of Weber et al 10 and Singh et al 9 is that parents and children do not need to originate from the same reaction nor do they have to share the same scaffold.…”

“…When applying genetic algorithms to molecular problems, the relevant characteristics of the molecules have to be encoded. In their library optimization work, Weber et al 10 used concatenated reagent identification numbers to characterize the resulting library structures. Glen and Payne 3 use the connection table of a molecule itself as chromosome for a GA.…”

“…Weber et al 10 and Singh et al 9 have shown that a model consisting simply of a list of reagents which lead more often to active compounds than to inactives, is surprisingly effective. It is noteworthy that this approach does not use any structureactivity model.…”

Efficient Assembly of Iminodicarboxamides by a “Truly” Four‐Component Reaction

“…As MCR chemistry is used more and more in virtual screening tools access to such diverse backbones becomes increasingly significant. [19,21] Towards this end we introduced a freely accessible virtual compound library of approximately five million compounds based on this backbone in the recently published ANCHOR. QUERY software for the discovery of protein-protein interaction antagonists.…”

The Four‐Component Reaction and Other Multicomponent Reactions of the Isocyanides

“…1,42 For a whole decade a research group at Hofmann-LaRoche AG tried, without success, to find suitable thrombine inhibitors by the coventional methods. But only in 1995 Weber et al 47 discovered two such desired products, 23a and 23b (Scheme 1.9), when they used libraries of 4-CR products for their systematically planned search, which also included mathematically oriented methods.…”