Peptides Derived from a Distinct Region of GB Virus C Glycoprotein E2 Mediate Strain-Specific HIV-1 Entry Inhibition

Abstract

The nonpathogenic human GB virus C (GBV-C), a member of the Flaviviridae, is highly prevalent in individuals with HIV-1 infections or with parenteral and sexual risk factors. Long-term GBV-C viremia has been associated with better survival or improved diagnosis in several epidemiological studies. In a previous study we reported that the E2 glycoprotein of GBV-C interferes with HIV-1 entry in vitro. To address the question what region of the E2 protein is involved in suppression of HIV-1 replication, we performed an E2-derived peptide scanning and determined the HIV-inhibitory activity of each peptide in HIV replication assays. We demonstrate here that peptides representing the N-terminal part of the E2 protein from amino acids (aa) 29 to 72 are able to inhibit efficiently HIV-1 replication in vitro. In particular, the peptides P6-2 (representing the E2-region from aa 45 to 64) and P4762 (aa 37 to 64) showed the highest potency in HIV replication assays performed on TZM-bl cells with 50% inhibitory concentrations between 0.1 and 2 M. However, primary HIV-1 isolates representing clades A to H showed a high variability in their sensitivity to E2 peptides. Pseudovirus inhibition assays revealed that the sensitivity is determined by the gp120/gp41 envelope proteins. Using HIV-1 BlaM-Vpr-based fusion assays, we demonstrate that the E2-derived peptides prevent HIV-1 binding or fusion, presumably via interaction with the HIV-1 particle. Together, these findings reveal a new mechanism of viral interference, suggesting that the envelope protein E2 of GBV-C target directly HIV-1 particles to avoid entry of these virions.

GB virus C: the good boy virus?

“…Expression of the GBV-C E2 glycoprotein and the NS5A phosphoprotein in CD4 + T cells inhibit HIV replication in vitro [33–36]. Based on single cycle replication studies, both viral proteins inhibit HIV at least in part at the HIV entry step.…”

“…Based on single cycle replication studies, both viral proteins inhibit HIV at least in part at the HIV entry step. The GBV-C E2 protein directly inhibits HIV pseudovirus entry, and peptides derived from the E2 protein interfere with HIV cellular binding and fusion, independent of the viral effect on CD4 cell homeostasis [33, 34]. Synthetic peptides derived from GBV-C E1 protein also inhibit HIV entry, and appear to interact with HIV fusion peptides [37].…”

GB Virus C Envelope Protein E2 Inhibits TCR-Induced IL-2 Production and Alters IL-2–Signaling Pathways

“…Since IL-2 plays an important role in HIV infection and disease progression, the effects of GBV-C on IL-2 signaling pathways may contribute to the protective effect of GBV-C coinfection in HIV infected individuals. Previous studies demonstrated that GBV-C envelope glycoprotein (E2) inhibits HIV replication when added to cells (2, 36, 37), or when expressed in a CD4+ Jurkat T cell line (38). In this study we examined the role of the GBV-C E2 protein in the modulation of IL-2 production and IL-2 signaling pathways.…”

Interacción entre el virus de la inmunodeficiencia humana y el virus GB tipo-C durante el estado de co-infección

“…Con base en estos resultados, y con el fin de determinar el mecanismo de inhibición, se han diseñado pseudopartículas de VIH (con la glicoproteína del VSG) capaces de ingresar a la célula mediante endocitosis, encontrando ausencia de inhibición, lo que sugiere que E2 interviene específicamente en el paso de adhesión del VIH 42,43 . Otros estudios más recientes sugieren la posibilidad de que péptidos derivados de la glicoproteína E2 del GBV-C tendrían la capacidad de inhibir la unión al receptor y/o la fusión de VIH vía interacción con la partícula viral, o incluso realizar la inhibición en pasos tempranos pos-entrada 43,44 (Figura 3B); Koedel y cols., utilizaron 32 péptidos sintéticos derivados de E2, que al ser adicionados a cultivos celulares antes de la infección con VIH (pseudopartículas virales), inhibieron el paso de entrada. Específicamente identificaron que las porciones entre los residuos 45 a 64 (péptido P6-2) y 37 a 64 (péptido P4762) presentaban la actividad más alta para afectar el ciclo replicativo de VIH; al hacer el análisis más detallado, la inhibición en el modelo utilizado involucraba un mecanismo no reportado previamente de interacción directa con las glicoproteínas de VIH 44 .…”

“…Otros estudios más recientes sugieren la posibilidad de que péptidos derivados de la glicoproteína E2 del GBV-C tendrían la capacidad de inhibir la unión al receptor y/o la fusión de VIH vía interacción con la partícula viral, o incluso realizar la inhibición en pasos tempranos pos-entrada 43,44 (Figura 3B); Koedel y cols., utilizaron 32 péptidos sintéticos derivados de E2, que al ser adicionados a cultivos celulares antes de la infección con VIH (pseudopartículas virales), inhibieron el paso de entrada. Específicamente identificaron que las porciones entre los residuos 45 a 64 (péptido P6-2) y 37 a 64 (péptido P4762) presentaban la actividad más alta para afectar el ciclo replicativo de VIH; al hacer el análisis más detallado, la inhibición en el modelo utilizado involucraba un mecanismo no reportado previamente de interacción directa con las glicoproteínas de VIH 44 . En cuanto a la inhibición de VIH-1 en pasos post-entrada, Xiang y cols., utilizando un modelo de expresión constitutiva de E2 en células Jurkat demostraron disminución en la síntesis de p24.…”