SUMO is Growing Senescent

Promyelocytic leukemia protein (PML) nuclear bodies (NBs) recruit multiple partners, including p53 and many of its regulators. NBs are believed to facilitate several posttranslational modifications and are key regulators of senescence. PML, the organizer of NBs, is expressed as a number of splice variants that all efficiently recruit p53 partners. However, overexpression of only one of them, PML IV, triggers p53-driven senescence. Here, we show that PML IV specifically binds ARF, a key p53 regulator. Similar to ARF, PML IV enhances global SUMO-1 conjugation, particularly that of p53, resulting in p53 stabilization and activation. ARF interacts with and stabilizes the NB-associated UBC9 SUMO-conjugating enzyme, possibly explaining PML IV-enhanced SUMOylation. These results unexpectedly link two key tumor suppressors, highlighting their convergence for global control of SUMO conjugation, p53 activation, and senescence induction.

show abstract

“…These results highlight the importance of PML or ARF loss in tumors (1,43) and that of SUMOylation in cancer progression (44,45).…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 67%

PML IV/ARF interaction enhances p53 SUMO-1 conjugation, activation, and senescence

Ivanschitz

Takahashi

Jollivet

et al. 2015

Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…This analysis revealed that the concentration of SUMO-conjugated proteins was considerably higher in Trim32 -/-cells, even in the absence of MG132 (Figure 8, A and B). Though the exact role of the SUMO pathway in implementing senescence is obscure, increased levels of sumoylation in senescent cells, as compared with presenescent or quiescent cells, has been reported (22). Finally, suppression of PIAS4 by siRNA resulted in a reduction of sumoylation levels as well as the levels of p53 and HP1γ in primary myoblasts ( Figure 8C).…”

Section: Figurementioning

confidence: 84%

“…The sumoylation pathway regulates a wide range of cellular events, similar to ubiquitination (20). Recently, it was demonstrated that overexpression of PIAS4 or SUMO-2/3 led to senescence in several different cell models, thus implicating PIAS4 and sumoylation in regulation of cellular senescence (21)(22)(23). Senescence was first described as irreversible proliferation arrest that limits the replicative ability of cultured cells, a process termed "replicative senescence" (24).…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Satellite cell senescence underlies myopathy in a mouse model of limb-girdle muscular dystrophy 2H

Kudryashova¹,

Kramerova²,

Spencer³

2012

J. Clin. Invest.

102

112

View full text Add to dashboard Cite

Mutations in the E3 ubiquitin ligase tripartite motif-containing 32 (TRIM32) are responsible for the disease limb-girdle muscular dystrophy 2H (LGMD2H). Previously, we generated Trim32 knockout mice (Trim32 -/-mice) and showed that they display a myopathic phenotype accompanied by neurogenic features. Here, we used these mice to investigate the muscle-specific defects arising from the absence of TRIM32, which underlie the myopathic phenotype. Using 2 models of induced atrophy, we showed that TRIM32 is dispensable for muscle atrophy. Conversely, TRIM32 was necessary for muscle regrowth after atrophy. Furthermore, TRIM32-deficient primary myoblasts underwent premature senescence and impaired myogenesis due to accumulation of PIAS4, an E3 SUMO ligase and TRIM32 substrate that was previously shown to be associated with senescence. Premature senescence of myoblasts was also observed in vivo in an atrophy/regrowth model. Trim32 -/-muscles had substantially fewer activated satellite cells, increased PIAS4 levels, and growth failure compared with wildtype muscles. Moreover, Trim32 -/-muscles exhibited features of premature sarcopenia, such as selective type II fast fiber atrophy. These results imply that premature senescence of muscle satellite cells is an underlying pathogenic feature of LGMD2H and reveal what we believe to be a new mechanism of muscular dystrophy associated with reductions in available satellite cells and premature sarcopenia.

show abstract

“…Les modifications post-traductionnelles massives qui affectent p53 suggèrent la possibilité d'un code de modification de p53 (et/ou Rb) similaire au code des histones. Ce code pourrait conditionner l'orientation de la cellule vers la sénescence, l'apoptose ou l'arrêt transitoire de croissance [9][10][11]. Bien que les activités des CKI ne soient pas toutes équivalentes, on sait que, pour l'essentiel, ces inhibiteurs maintiennent Rb dans un état hypophosphorylé, donc actif.…”

Section: Modifications Des Régulateurs Du Cycle Cellulaire Au Cours Dunclassified

“…La formation de ces foyers dépend de l'état fonctionnel du gène Rb, ainsi que de l'expression des protéines de la famille HMG (high mobility group), de PML (promyelocytic leukemia), de PIASy (protein inhibitor of activated STAT) et de certains chaperons d'histones. Les SAHF comportent plusieurs marqueurs d'hétérochromatine transcriptionnellement réprimée comme HP1 (heterochromatin protein 1) ou les formes di-et tri-méthylées sur la lysine 9 de l'histone H3 (H3K9me2/3) [9][10][11]. Bien qu'aucune preuve solide ne soit disponible à ce jour, on pense que la formation de ces foyers bloquerait les cellules de façon irréversible dans un état sénescent en réprimant tout particulièrement les cibles de E2F.…”

unclassified

Une re-vue de la sénescence cellulaire

2009

Self Cite

View full text Add to dashboard Cite

Le phénotype sénescentEn fonction du type cellulaire et du contexte, les cellules mitotiques normales de mammifères entrent en sénescence ou en apoptose (mort cellulaire programmée) quand elles sont exposées à certains stress cellulaires. L'apoptose tue puis élimine les cellules, tandis que la sénescence entraîne un arrêt de la prolifération classiquement considéré comme irréversible. Les stress cellulaires qui induisent la sénescence comprennent l'hyperactivation oncogénique (par exemple celle qu'induit l'expression de H-ou K-RAS), les lésions de l'ADN, les perturbations chromatiniennes, le stress oxydant et le dysfonctionnement télomérique [1]. Les télo-mères consistent en des séquences d'ADN répétitives situées aux extrémités chromosomiques, protégées par la « shelterin », un complexe protéique qui inhibe la dégradation ou les fusions chromosomiques induites par les systèmes de réparation de l'ADN. Au cours de chaque cycle réplicatif, les télomères raccourcissent jusqu'à une limite au-delà de laquelle ils ne sont plus fonctionnels (limite de Hayflick), ce qui déclenche alors le signal de sénescence [2]. Ce processus, également appelé sénescence réplicative (RS), contraste avec l'induction de la sénescence par d'autres stress, qui ne nécessitent pas de divisions cellulaires ; on désigne ce processus sous le terme de sénéscence prématurée induite par le stress (SIPS). Le fait que les différents types de stress soient potentiellement tumorigènes a fait naître l'idée que la sénescence est un mécanisme majeur d'inhibition de la prolifération dans des cellules normales exposées à un risque de transformation [3,4]. Cette réponse cellulaire de type « sénescence » ne se limite pas aux cellules normales mais s'applique également à certaines cellules tumorales exposées aux anticancéreux, soulignant ainsi que le programme de sénescence dans les cellules cancéreuses existe à l'état dormant mais est réactivable par des signaux appropriés [5,6]. Quel que soit le stimulus qui la déclenche, la sénescence signifie -et c'est ce qui la différencie de la quiescence -> On considère à l'heure actuelle que la sénescence cellulaire, tout comme l'apoptose, représente un véritable mécanisme de suppression des tumeurs chez les mammifères. La sénescence cellulaire a été identifiée à l'origine comme phénomène consécutif au raccourcissement télomérique et limitant la durée de vie des cellules humaines en culture primaire. Depuis, de nouvelles données ont établi qu'à côté de cette sénescence réplicative (RS) existait également la sénescence prématu-rée induite par le stress (SIPS) dont le phénotype est impossible à distinguer de celui de la RS. La SIPS peut être induite aussi bien dans des cellules normales que dans des cellules tumorales en l'absence de nombreux cycles de division cellulaire, et ce en réponse à divers stress et/ou signaux inappropriés. En dépit de l'activité oncosuppressive potentielle du processus de sénescence, des résul-tats récents indiquent que les cellules sénescentes pourraient, dans certaines circonstances, favoris...

show abstract

SUMO is Growing Senescent

Cited by 34 publications

References 34 publications

PML IV/ARF interaction enhances p53 SUMO-1 conjugation, activation, and senescence

PML IV/ARF interaction enhances p53 SUMO-1 conjugation, activation, and senescence

Satellite cell senescence underlies myopathy in a mouse model of limb-girdle muscular dystrophy 2H

Une re-vue de la sénescence cellulaire

Contact Info

Product

Resources

About