The acquisition of cancer stem cell-like properties and neoplastic transformation of human keratinocytes induced by arsenite involves epigenetic silencing of let-7c via Ras/NF-κB

Jiang, Rongrong; Li, Yuan; Zhang, Aihua; Wang, Bairu; Xu, Yuan; Xu, Wanlin; Zhao, Yue; Luo, Fei; Liu, Qizhan

doi:10.1016/j.toxlet.2014.03.020

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“…In a separate report, it was demonstrated that acute exposure of HaCaT keratinocytes to arsenite, p21waf1/Cip1 was up-regulated and Notch1 was down-regulated, favoring the Notch1 contribution on arsenic-induced keratinocyte transformation and cancerogenesis [78]. In addition, it was reported that arsenite induced epigenetic silencing of let-7c via Ras/NF-κB that is involved in the acquisition of cancer stem cell-like properties and neoplastic transformation of HaCaT cells, which contribute to the tumorigenesis [79]. …”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Arsenic-exposed Keratinocytes Exhibit Differential microRNAs Expression Profile; Potential Implication of miR-21, miR-200a and miR-141 in Melanoma Pathway

Gonzalez

Lema

Kirken

et al. 2015

CCAND

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Long-term exposure to arsenic has been linked to cancer in different organs and tissues, including skin. Here, non-malignant human keratinocytes (HaCaT) were exposed to arsenic and its effects on microRNAs (miRNAs; miR) expression were analyzed via miRCURY LNA array analyses. A total of 30 miRNAs were found differentially expressed in arsenic-treated cells, as compared to untreated controls. Among the up-regulated miRNAs, miR-21, miR-200a and miR-141, are well known to be involved in carcinogenesis. Additional findings confirmed that those three miRNAs were indeed up-regulated in arsenic-stimulated keratinocytes as demonstrated by quantitative PCR assay. Furthermore, bioinformatics analysis of both potential cancer-related pathways and targeted genes affected by miR-21, miR-200a and/or miR-141 was performed. Results revealed that miR-21, miR-200a and miR-141 are implicated in skin carcinogenesis related with melanoma development. Conclusively, our results indicate that arsenic-treated keratinocytes exhibited alteration in the miRNAs expression profile and that miR-21, miR-200a and miR-141 could be promising early biomarkers of the epithelial phenotype of cancer cells and they could be potential novel targets for melanoma therapeutic interventions.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Arsenic-exposed Keratinocytes Exhibit Differential microRNAs Expression Profile; Potential Implication of miR-21, miR-200a and miR-141 in Melanoma Pathway

Gonzalez

Lema

Kirken

et al. 2015

CCAND

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“…ALDH was found to play an important role in self-protection, differentiation, and expansion of CSCs and confer resistance to specific chemotherapy drugs such as cyclophosphamide and gemcitabine (Ma and Allan 2011;Abdullah and Chow 2013). In addition to those proteins overexpressed, some key signaling pathways are critical for CSC survival and drug resistance, including JAK/STAT (Abubaker et al 2014), Notch (Abel et al 2014), Sonic Hedgehog (SHH) , WNT (Cai et al 2013), MAPK/ERK (Ahn et al 2013), NF-jB (Jiang et al 2014) and TGF-b (Oktem et al 2014) pathways (Table 2). Among them, Notch, WNT and SHH pathways are the most common in CSCs and are known to contribute drug resistance (Abdullah and Chow 2013).…”

Section: Drug Resistance Mechanisms In Cscsmentioning

confidence: 99%

Existing drugs and their application in drug discovery targeting cancer stem cells

Lv¹,

Shim²

2015

Arch. Pharm. Res.

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Despite standard cancer therapies such as chemotherapy and targeted therapy have shown some efficacies, the cancer in many cases eventually relapses and metastasizes upon stopping the treatment. There is a small subpopulation of cancer cells within tumor, with specific characters similar to those found in stem cells. This group of cancer cells is known as tumor-initiating or cancer stem cells (CSCs), which have an ability to self-renew and give rise to cancer cell progeny. CSCs are related with drug resistance, metastasis and relapse of cancer, hence emerging as a crucial drug target for eliminating cancer. Rapid advancement of CSC biology has enabled researchers to isolate and culture CSCs in vitro, making the cells amenable to high-throughput drug screening. Recently, drug repositioning, which utilizes existing drugs to develop potential new indications, has been gaining popularity as an alternative approach for the drug discovery. As existing drugs have favorable bioavailability and safety profiles, drug repositioning is now actively exploited for prompt development of therapeutics for many serious diseases, such as cancer. In this review, we will introduce latest examples of attempted drug repositioning targeting CSCs and discuss potential use of the repositioned drugs for cancer therapy.

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“…A ativação oncogênica de KRAS por mutação, não só está associada a um pior prognóstico clínico em câncer de pulmão (Adjei, 2008), mas não existem terapias efetivas para pacientes portadores de mutações oncogênicas em KRAS (McCormick, 2016). Finalmente, as vias induzidas pela ativação oncogênica da KRAS promovem o fenótipo tronco-tumoral de CITs em outros tipos de neoplasias Kim et al, 2010;Jiang et al, 2014), sugerindo esta via oncogênica como uma via central para a biologia das CITs e uma via racional para intervenção terapêutica.…”

Section: Discussionunclassified

“…A KRAS oncogênica está associada à transição epitelial-mesequimal ), uma característica relacionada ao fenótipo tronco tumoral. Além disso, RAS contribui para a manutenção e expansão de CITs em um modelo murino de câncer de mama, em células tumorais mamárias humanas e em queratinócitos Kim et al, 2010;Jiang et al, 2014). Em queratinócitos, a via utilizada para promoção de características tronco tumorais envolve o fator de transcrição NF-κB (Jiang et al, 2014).…”

Section: Cits E Krasunclassified

“…A AURKA também foi caracterizada como um oncogene uma vez que a sua superexpressão na glândula mamária de camundongos leva a formação de tumores mamários (Zhang et al, 2004;Wang et al, 2006). Além disso, a superexpressão desta quinase leva à instabilidade genética, podendo resultar células aneuploides e poliploides (Kollareddy, 2008; Gautschi et al, 2008, Carvajal et al, 2006.Além disso a AURKA encontra-se superexpressa em diversos tipos de tumores (Jiang et al, 2014;Mannino et al, 2014; Lu et al, 2014 B) …”

unclassified

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O papel da quinase Aurora A na biologia das células iniciadoras de turmor pulmonares com mutação em <i>KRAS</i>

Scalabrini¹

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2016 Ficha Catalográfica Elaborada pela Divisão de Biblioteca e Documentação do Conjunto das Químicas da USP.Scalab r ini, Luiza Co imb ra S2 8 1 p O papel da quinase Aurora A na biologia das células iniciadoras d e tumo r p ulmo nar es co m mutação em KRAS / Luiza Co imb ra Scalab r ini . --São P aulo , 201 6 . 110p. Dissertação (mestrado) -Instituto de Química da Universidade de São P aulo . Dep ar tamento d e B io q uímica.Or ientad o r : B assères, Daniela Sanchez 1. B io lo gia mo lecular 2. Câncer I. T . II. B assères, Daniela Sanchez , o r ientad o r. CDD Aos meus pais, sempre presentes,Maria Lúcia e Rogério. AGRADECIMENTOSA Deus, por me conduzir por todo o meu caminho e me dar forças para continuar nos momentos difíceis.À professora Dra. Daniela Bassères, que me recebeu tão bem em seu laboratório, assim como pelo incentivo na elaboração e desenvolvimento desse projeto, pelos ensinamentos e confiança diversas vezes depositada em mim.À Tatiana, pela colaboração na elaboração e desenvolvimento desse projeto, ademais aos diversos momentos de paciência e amizade dentro e fora do laboratório, como finais de semana divertidos e semanas de muito aprendizado. Aos amigos que Viçosa me presenteou, em especial a Isadora, Jamille e Larissa, que, mesmo de longe, fizeram parte dessa caminhada.À minha família e amigos de Belo Horizonte, que me recebem sempre com tanto carinho e sempre me apoiaram nas minhas jornadas longe de casa.Aos meus irmãos, Leo e Luana, pelo amor, carinho e amizade.Às minhas sobrinhas Mel e Alice, pela alegria que trouxe às nossa vidas.Por fim, mas não menos especiais, aos meus pais, Maria Lúcia e Rogério, pelo apoio incondicional para que eu siga em busca dos meus objetivos, por acreditarem em mim e serem meu exemplo de luta, família e amor. O cientista não é o homem que fornece as verdadeiras respostas; é quem faz as verdadeiras perguntas.Claude Lévi-Strauss Mutações ativadoras no gene KRAS são prevalentes em cancer de pulmão e a as vias de sinalização de RAS estão aumentadas em células iniciadoras de tumor (CITs), que são definidas como células autorrenováveis capazes de iniciar a formação tumoral, sustentar o crescimento tumoral e promover a disseminação tumoral. Entretanto, terapias direcionadas a RAS não foram efetivas até hoje e a identificação de alvos de KRAS que contribuam para o fenótipo oncogênico é necessária. Como a quinase Aurora A (AURKA) já foi implicada, tanto na oncogênese induzida por KRAS, quanto em promover a função das CITs, nós hipotetizamos que a inibição das vias de AURKA seria detrimental para a função de CITs pulmonares portadoras de KRAS oncogênica, desta forma diminuindo o comportamento maligno do câncer de pulmão. Para avaliar a função das CITs, nós usamos ensaios de crescimento de tumoresferas que permitem o crescimento seletivo de CITs in vitro. As linhagens pulmonares positivas para KRAS H358 e A549 formaram tumoresferas em cultura de baixa aderência e, quando comparadas às linhagens parentais, às células oriundas de tumoresferas apresentaram maior capacidade clon...

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The acquisition of cancer stem cell-like properties and neoplastic transformation of human keratinocytes induced by arsenite involves epigenetic silencing of let-7c via Ras/NF-κB

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Arsenic-exposed Keratinocytes Exhibit Differential microRNAs Expression Profile; Potential Implication of miR-21, miR-200a and miR-141 in Melanoma Pathway

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O papel da quinase Aurora A na biologia das células iniciadoras de turmor pulmonares com mutação em <i>KRAS</i>

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