Tierexperimentelle Untersuchungen mit α-Methyl-Dopa-¹⁴C unter besonderer Berücksichtigung der optischen Isomeren

Abstract

Dowex 50 (H®-Form) gerührt. Die Essigesterlösung lieferte beim Eindampfen i. Vak. zunächst öliges pMZ-L-Isoleucin, das, in Benzol gelöst, mit Dicyclohexylamin versetzt wurde. Das Dicyclohexylammoniumsalz (Schmp. 144 -145°, aus A lkohol/Petroläther farblose Nadeln) lieferte nach der Zerlegung mit Dowex 50 9,5 g (65%) pMZ-L-Isoleucin in schönen Nadeln, Schmp. 64 -66 , + 1 2 ,4° (c = 2 in Eisessig).C15H21N 0 5 (295,4) Die Darstellung erfolgte analog der voranstehenden Verbindung. Nach der Reinigung über das Dicyclo hexylammoniumsalz (Schmp. 168 , aus Alkohol/Pe troläther, farblose Nadeln) und Zerlegung mit Do wex 50, Ausbeute 55%, Schmp. 62 -63", [a]ü% : -1,8° (c = 2 in Eisessig). C14H 19N 0 5 (281,3) Tierexperimentelle Untersuchungen mit a-Methyl-Dopa-1 lC unter besonderer Berücksichtigung der optischen Isomeren I. M i t t . : S y n th ese, R eso rp tio n , A u sscheidung und M etab o lism u s B. D u h m , W . M a u l , H. M e d e n w a ld , K. P a t z s c h k e und L. A. W e g n Es wird die Synthese von d( + )-und l ( -) -a-Methyl-Dopa-[/?-14C] beschrieben. -Tierexperi mentelle Untersuchungen mit der radioaktiv markierten Substanz an der Ratte ergaben, daß L-aMethyl-Dopa nach oraler Gabe mit ca. 40% etwa viermal besser als n-a-Methyl-Dopa resorbiert wird. Nach intravenöser Applikation werden mehr als 95% der Aktivität renal eliminiert, wobei die Ausscheidung nach Applikation der optischen Isomeren zunächst schnell, aber mit unterschiedlicher Geschwindigkeit erfolgte. -Die zweidimensionale Trennung der im Urin enthaltenen Aktivität zeigte, daß sowohl d -als auch L-a-Methyl-Dopa überwiegend unverändert ausgeschieden werden. Nach Applikation des rechtsdrehenden Isomeren liegen etwa 10% als Metaboliten vor, nach Gabe der linksdrehenden Form sind es etwa 25%, wobei (3'-0-Methyl)-a-Methyl-Dopa jeweils eines der Hauptstoffwechselprodukte ist. Trotz der zunächst sehr schnellen Elimination der unveränderten Substanz ist diese auch noch zu späteren Zeiten z. B. 10 Stdn. nach intravenöser Applikation im Urin zu finden, allerdings überwiegt in diesem Zeitabschnitt die Elimination der Metaboliten. Im Gegensatz zur D-Form wird nur L-a-Methyl-Dopa von der Ratte decarboxyliert, so daß auch nur nach Gabe von L-a-Methyl-Dopa radioaktive Amine und Ketone -in gepaarter Form -im Urin nachgewiesen werden konnten. Die E in fü h ru n g von L-a-M ethyl-D opa[l ( -) -3-(3 .4 -D ihydroxyphenyl) -2 -m ethylalanin] in die T herapie des H ochdruckes h a t -abgesehen von k li nischen G esichtspunkten -zahlreiche pharm ako lo g i sche und biochemische P roblem e aufgew orfen. Aus diesem Fragenkom plex interessierte uns vor allem das Schicksal der intravenös und oral verabreichten Substanz im S äugetierorganism us. S j o e r d s m a und U d e n f r i e n d 1 wiesen als erste die blutdrucksenkende W irkung des a-M ethyl-Dopa beim H ochdruckkranken nach. N eben zahlreichen an-1 J. A. Therapie des Bluthochdruckes, Verlag für Gesamtmedizin, Berlin Freiburg/Br. 1963. 4 A. C a r l s o n u . M. L i n d q u i s t , Acta physiol, scand. 54. 87 [1962]. d e...

The metabolism of14C-labelled α-methyldopa in normal and hypertensive human subjects

“…Synthesis of I4C-labelled D-and L-oc-methyldopa DL-3 -(3',4'-Dihydroxyphenyl) -2-methyl[3 -'IC]alanine was prepared by the method of Duhm et al (1965) starting with Ba14CO3 (from The Radiochemical Centre, Amersham, Bucks., U.K.). The amount of DL-[14C]-oc-methyldopa obtained was 1.03g, of specific radioactivity 1.15,uCi/mg; m.p.…”