Background In contrast with the setting of acute myocardial infarction, there are limited data regarding the impact of diabetes mellitus on clinical outcomes in contemporary cohorts of patients with chronic coronary syndromes. We aimed to investigate the prevalence and prognostic impact of diabetes according to geographical regions and ethnicity. Methods and results CLARIFY is an observational registry of patients with chronic coronary syndromes, enrolled across 45 countries in Europe, Asia, America, Middle East, Australia, and Africa in 2009–2010, and followed up yearly for 5 years. Chronic coronary syndromes were defined by ≥1 of the following criteria: prior myocardial infarction, evidence of coronary stenosis >50%, proven symptomatic myocardial ischaemia, or prior revascularization procedure. Among 32 694 patients, 9502 (29%) had diabetes, with a regional prevalence ranging from below 20% in Northern Europe to ∼60% in the Gulf countries. In a multivariable-adjusted Cox proportional hazards model, diabetes was associated with increased risks for the primary outcome (cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke) with an adjusted hazard ratio of 1.28 (95% confidence interval 1.18, 1.39) and for all secondary outcomes (all-cause and cardiovascular mortality, myocardial infarction, stroke, heart failure, and coronary revascularization). Differences on outcomes according to geography and ethnicity were modest. Conclusion In patients with chronic coronary syndromes, diabetes is independently associated with mortality and cardiovascular events, including heart failure, which is not accounted by demographics, prior medical history, left ventricular ejection fraction, or use of secondary prevention medication. This is observed across multiple geographic regions and ethnicities, despite marked disparities in the prevalence of diabetes. ClinicalTrials identifier ISRCTN43070564

Порушення психічного здоров'я постраждалих осіб є одним з важливих медичних наслідків Чорнобильської аварії. Відомо також, що в реалізації патогенезу депресивних станів суттєва роль належить гену транспортера серотоніну (SLC6A4). Мета роботи -встановити вплив поліморфних варіантів гена SLC6A4 на частоту виявлення депресивних станів у групі учасників ліквідації наслідків аварії (УЛНА) у віддаленому періоді після Чорнобильської катастрофи. Методи. Дослідження проведено в групі 59 постраждалих внаслідок аварії на ЧАЕС, розподілених на дві групи (без депресії та з депресивною симптоматикою). Діагностика депресивних розладів базувалась на комплексній оцінці скарг обстежених, даних клініко психопатологічного дослідження, показниках шкали самооцінки деп ресії Зунга (SDS), короткої психіатричної оціночної шкали (BPRS), опитувальника загального здоров'я (GHQ 28). З мононуклеарів периферичної крові виділяли ДНК, поліморфізм 5 HTTLPR визначали методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Результати. Депресивна симптоматика частіше була виявлена серед реконвалесцентів гострої променевої хво роби (ГПХ), ніж в УЛНА без ГПХ в анамнезі: (р = 0,006). Виявлені тенденції до асоціації отриманої дози зовнішнього опромінення з кількістю балів за шкалою SDS (r = 0,284; p = 0,043), сумою балів за шкалою BPRS (r = 0,686; p = 0,001), наявністю депресії (r = 0,323; p = 0,017) та її важкістю (r = 0,273; p = 0,051). Серед обсте жених УЛНА у порівнянні з великою групою європейців без психічних відхилень виявлено збільшення кількості носіїв генотипу S/S SLC6A4 (р = 0,03). Тільки для носіїв генотипу S/S виявлена зворотна асоціація між роз витком депресії та віком пацієнта: r = 0,503 (p = 0,033), між розвитком депресії та часом від аварії на ЧАЕС: r = 0,581 (p = 0,011), а також позитивна кореляція розвитку депресії з дозою опромінення: r = 0,515 (p = 0,025). Серед осіб віком 55 років і старше розвиток депресії був асоційований зі зниженням частоти високо функціонального генотипу L А/LА до 4,76 % проти 31,25 % за відсутності депресивних рис (р = 0,042). В групі більш молодих пацієнтів розподіл генотипів залежно від ознак депресії не розрізнявся (р = 0,476). Висновок. Пілотний аналіз розподілу генотипів гена SLC6A4 за поліморфізмами 5 HTTLPR і rs25531 в групі УЛНА показав перспективність подальших досліджень внеску генотипів LА/LА і S/S в розвиток депресивних станів в комбінації з дією радіаційного чинника. Ключові слова: депресивні розлади, поліморфізм гена SLC6A4, гостра променева хвороба, аварія на ЧАЕС.Проблеми радіаційної медицини та радіобіології. 2017. Вип. 22. C. 282-291. УДК: 575.113:616.89 008.454:616 001.28 ✉ Логановський Костянтин Миколайович, e mail: loganovsky@windowslive.com КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ ISSN 2304 8336. Проблеми радіаційної медицини та радіобіології = Problems of radiation medicine and radiobiology. 2017. Вип. 22.

Previous analyses in a cohort of Chornobyl cleanup workers revealed significantly increased radiation-related risk for all leukemia types, including chronic lymphocytic leukemia (CLL). Numerous investigations emphasized the significance of genetic susceptibility to the radiation carcinogenesis. The aim of the work was to study the distribution of TP53 single nucleotide polymorphisms (SNPs) in CLL patients exposed to ionizing radiation (IR) due to Chornobyl nuclear power plant accident and estimate their impact on disease development. Materials and Methods: The TP53 exonic and intronic SNPs were analyzed in 236 CLL patients by polymerase chain reaction and direct sequencing. The main group included 106 IR exposed CLL patients and the control group was composed of 130 IR non-exposed CLL patients. Results: Nineteen TP53 SNPs were found in the observed CLL cohort. No significant differences were found between the main and the control groups, but increased frequencies of T/T rs12947788 + G/G rs12951053 homozygotes and rs146340390 C/T variants were found among IR-exposed CLL patients compared with healthy Europeans (data from the 1000 Genomes Project). Rare nucleotide substitution rs146340390 (c.665C>T) was found only in the main group. These features were primarily typical for the most affected group of IR-exposed patients, namely, cleanup workers engaged in emergency works in the 2nd quarter of 1986. Conclusion: These preliminary findings don’t contradict the assumption on possible influence of IR on CLL development via the p53-dependent pathway. This article is a part of a Special Issue entitled “The Chornobyl Nuclear Accident: Thirty Years After”.

Deregulation of NOTCH1-signalling pathway is common in chronic lymphocytic leukemia (CLL). The most of studies are focused on detection of the hotspot c.7541_7542delCT NOTCH1 mutations in exon 34, while studies of mutations in the 3′UTR region are rare. The aims of work were to evaluate the frequencies of mutations in the 3′UTR region of the NOTCH1 gene (9:136,495553-136,495994) in Ukrainian CLL patients, the distribution of rs3124591 genotypes located in that area, and association of NOTCH1 mutations with structure of B-cell receptor. Materials and Methods: Detection of mutations in the 3′UTR region of the NOTCH1 was performed by direct sequencing in 87 previously untreated CLL patients (from the total group of 237 CLL patients) with unmutated immunoglobulin heavy-chain variable (UM IGHV) genes and without mutations in hotspot regions of TP53, SF3B1, and exon 34 of NOTCH1 genes. Results: Mutations in the 3′UTR region of the NOTCH1 were revealed in three of 87 CLL patients (3.4%). Two cases with non-coding mutations were related to subset #1 of stereotyped B-cell receptors, and one case belonged to stereotyped subset #28a. Analysis with inclusion of 30 UM IGHV cases with previously detected c.7544_7545delCT mutations revealed that the frequency of UM IGHV genes of I phylogenetic clan (except IGHV1-69) was significantly increased, and the frequency of UM IGHV3 and IGHV4 genes, on the contrary, was reduced in NOTCH1-mutated cases comparing with NOTCH1-unmutated cases (p = 0.002) and the general group (p = 0.013). SNP rs3124591 did not affect the risk of CLL and survival parameters of the patients. At the same time, differences were found in the frequency of IGHV gene usage and in the structure of HCDR3 in carriers of individual genotypes. Conclusion: The frequency of NOTCH1 mutations in 3′UTR region was low. Our findings confirmed current data on the association between the structure of the B-cell receptor and the appearance of NOTCH1 mutations. Some features of HCDR3 structure were identified in carriers of TT and CC genotypes of rs3124591.

СПЕКТР МУТАЦІЙ ГЕНІВ TP53, SF3B1 та NOTCH1 У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНУ ЛІМФОЦИТАРНУ ЛЕЙКЕМІЮ, ЯКІ ЗАЗНАЛИ ВПЛИВУ ІОНІЗУЮЧОГО ВИПРОМІНЕННЯ ВНАСЛІДОК АВАРІЇ НА ЧОРНОБИЛЬСЬКІЙ АЕС Мета. Проаналізувати спектр мутацій генів TP53, NOTCH1 та SF3B1 у хворих на хронічну лімфоцитарну лейкемію (ХЛЛ), які постраждали внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС, для з'ясування можливих зв'язків між іонізуючим випромінюванням (ІВ) та ХЛЛ. Методи. Мутації генів TP53, NOTCH1 та SF3B1 досліджували шляхом прямого секвенування в основній групі 106 хворих на ХЛЛ, які зазнали впливу ІВ внаслідок аварії на Чорнобильській АЕС, а також у контрольній групі 130 неопромінених хворих на ХЛЛ. Результати. Частота мутацій генів TP53 і SF3B1 суттєво не розрізнялась в обох групах і становила, відповідно, 11,3 % і 10,0 % у основній та 12,7 % і 11,5 % у контрольній групі. Водночас, частота мутацій гена NOTCH1 була нижчою у пацієнтів, які зазнали впливу ІВ (6,7 % проти 17,7 % у контролі; р = 0,012). В основній групі частота мутації гена TP53 була однаковою у випадках з мутованими (11,1 %) і немутованими (11,8 %) генами варіабельних дільниць важких ланцюгів імуноглобулінів (IGHV), тоді як в контрольній групі виявлена тенденція до збільшення частоти мутацій TP53 у хворих з немутованими IGHV генами порівняно з мутованими IGHV генами (14,1 % та 5,6 %, р = 0,178). В основній групі мутації генів SF3B1 і TP53 майже у половини хворих зустрічались одночасно. Навпаки, в контрольній групі існувала взаємна ексклюзивність між наявністю мутацій генів SF3B1 і TP53 (р = 0,001). Серед пацієнтів з ХЛЛ, які зазнали впливу ІВ, виявлено два випадки з ідентичною рідкісною мутацією гена TP53-заміщення c.665C>T (Pro222Leu). Ця заміна, ймовірно, є вродженим поліморфізмом гена TP53, що може впливати на розвиток ХЛЛ під впливом ІВ. Висновок. Наші попередні дані свідчать, що порушення гена TP53 задіяні у розвитку ХЛЛ у хворих, опромінених під час аварії на Чорнобильській АЕС, а також про можливий зв'язок вродженої чутливості до іонізуючого випромінювання, обумовленої поліморфними варіантами TP53, з впливом радіаційного опромінення і розвитком ХЛЛ. Ключові слова: хронічна лімфоцитарна лейкемія, мутації TP53, SF3B1, NOTCH1, іонізуюче випромінювання, аварія на Чорнобильській АЕС.