The ΔF508 mutation leads to retention of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) in the endoplasmic reticulum and rapid degradation by the proteasome and other proteolytic systems. In stably transfected LLC-PK1(porcine kidney) epithelial cells, ΔF508 CFTR conforms to this paradigm and is not present at the plasma membrane. When LLC-PK1 cells or human nasal polyp cells derived from a ΔF508 homozygous patient are grown on plastic dishes and treated with an epithelial differentiating agent (DMSO, 2% for 4 days) or when LLC-PK1 cells are grown as polarized monolayers on permeable supports, plasma membrane ΔF508 CFTR is significantly increased. Moreover, when confluent LLC-PK1 cells expressing ΔF508 CFTR were treated with DMSO and mounted in an Ussing chamber, a further increase in cAMP-activated short-circuit current (i.e., ∼7 μA/cm2; P < 0.00025 compared with untreated controls) was observed. No plasma membrane CFTR was detected after DMSO treatment in nonepithelial cells (mouse L cells) expressing ΔF508 CFTR. The experiments describe a way to augment ΔF508 CFTR maturation in epithelial cells that appears to act through a novel mechanism and allows insertion of functional ΔF508 CFTR in the plasma membranes of transporting cell monolayers. The results raise the possibility that increased epithelial differentiation might increase the delivery of ΔF508 CFTR from the endoplasmic reticulum to the Golgi, where the ΔF508 protein is shielded from degradative pathways such as the proteasome and allowed to mature.

BackgroundPravastatin, a known inducer of endothelial nitric-oxide synthase (eNOS) was demonstrated in human placenta, however the exact mechanism of it’s action is not fully understood. Since placental NO (nitric oxide) synthesis is of primary importance in the regulation of placental blood flow, we aimed to clarify the effects of pravastatin on healthy (n = 6) and preeclamptic (n = 6) placentas (Caucasian participants).MethodsThe eNOS activity of human placental microsomes was determined by the conversion rate of C14 L-arginine into C14 L-citrulline with or without pravastatin and Geldanamycin. Phosphorylation of eNOS (Ser1177) was investigated by Western blot. Microsomal arginine uptake was measured by a rapid filtration method.ResultsPravastatin significantly increased total eNOS activity in healthy (28%, p<0.05) and preeclamptic placentas (32%, p<0.05) using 1 mM Ca2+ promoting the dissociation of a eNOS from it’s inhibitor caveolin. Pravastatin and Geldanamycin (Hsp90 inhibitor) cotreatment increased microsomal eNOS activity. Pravastatin treatment had no significant effects on Ser1177 phosphorylation of eNOS in either healthy or preeclamptic placentas. Pravastatin induced arginine uptake of placental microsomes in both healthy (38%, p < 0.05) and preeclamptic pregnancies (34%, p < 0.05).ConclusionsThis study provides a novel mechanism of pravastatin action on placental NO metabolism. Pravastatin induces the placental microsomal arginine uptake leading to the rapid activation of eNOS independently of Ser1177 phosphorylation. These new findings may contribute to better understanding of preeclampsia and may also have a clinical relevance.

A praeeclampsia gyakori és súlyos terhességi kórkép, az anyai és magzati morbiditás és mortalitás egyik vezető oka. A betegség jellemzői a 20. gesztációs hét után kialakult hypertonia és proteinuria, gyakran oedema és több más szubjektív tünet kísérheti. A betegség kiváltó oka a placentában keresendő, a betegség következményei viszont több szervrendszert érintenek. A kétlépcsős modell szerint a placenta kritikus elváltozásai -az abnormális implantá-ció, csökkent lepényi perfúzió -következtében (első lépcső) a keringésbe olyan faktorok kerülnek, amelyek az anyai tünetek megjelenéséért (második lépcső) felelősek. A placenta kórélettanában jelentős szerepet játszik az oxidatív stressz, a nitrogén-monoxid-szintáz enzim csökkent működése, valamint számos sejtes és humorális immunológiai tényező. A manifeszt betegség tüneteinek közös nevezője az endotheldiszfunkció. Az elmélet a hypertonia, proteinuria és oedema triászát és egyéb tünetek eredetét is képes magyarázni. Orv. Hetil., 2012Hetil., , 153, 1167Hetil., -1176 Kulcsszavak: praeeclampsia, nitrogén-monoxid-szintáz, oxidatív stressz, endotheldiszfunkció The pathophysiology of preeclampsia in view of the two-stage modelPreeclampsia is a common and severe disease in pregnancy, a major cause of maternal and fetal morbidity and mortality. The main features of the disease are de novo hypertension after the 20th gestational week and proteinuria, and it is frequently accompanied by edema and other subjective symptoms. The origin of the disease is the placenta, but its sequelae affect multiple organ systems. According to the two-stage model of preeclampsia, the abnormal and hypoperfused placenta (stage 1) releases factors to the bloodstream, which are responsible for the maternal symptoms (stage 2). Oxidative stress, impaired function of nitric-oxide synthase, cellular and humoral immunological factors play an important role in the pathophysiology of the placenta. Endothelial dysfunction is the common denominator of the clinical symptoms. The theory explains the origins of hypertension, proteinuria, edema and other symptoms as well. Orv. Hetil., 2012, 153, 1167-1176 Keywords: preeclampsia, nitric-oxide synthase, oxidative stress, endothelic dysfunction (Beérkezett: 2012. május 16.; elfogadva: 2012. június 7.) Rövidítések ADMA = aszimmetrikus dimetil-arginin; Akt = Akt-kináz, más néven: proteinkináz B (PKB); ASK1 = apoptosis-regulating signal kinase 1; AT1-AA = angiotenzin II 1-es típusú receptorához kötődő agonista hatású antitestek; BH4 = tetrahidrobiopterin; COX = ciklooxigenáz; dNK = decidualis NK-sejt; eNOS = endothelialis nitrogén-monoxid-szintáz; FFA = (free fatty acid) szabad zsírsav; GOT = glutamát/oxálacetát transzamináz; GPT = glutamát/piruvát transzamináz; GTPCH = guanozin-trifoszfát ciklohidroláz; HELLP = haemolyticus anaemia, emelkedett májenzimek, thrombocytopenia; HLA = humán leukocyta-antigén; Hsp90 = hősokkprotein 90; IUGR = intrauterine growth restriction; MAHA = microangiopathiás haemolyticus anaemia; NF-κB = nukleáris faktor kappa-B; PAI = plazminogén...

Absztrakt: Bevezetés: A terhességek 3–8%-ában megjelenő praeeclampsia kezelése még jelenleg sincs megoldva. Praeeclampsiában elégtelen a NO szintézise, ami hozzájárulhat az emelkedett vérnyomáshoz, proteinuriához, a placenta kóros vascularisatiójához is. Praeeclampsiás placentában a csökkent NO-szintézisnek az is oka lehet, hogy a NO-szintáz affinitása csökken a tetrahidrobiopterinhez (BH4), ezzel BH4-rezisztencia alakul ki. Az utóbbi években állatmodellekben és humánvizsgálatokban is megfigyelték, hogy a pravasztatin védhet a praeeclampsia kialakulása ellen. A pravasztatin egyik ismert pleiotrop hatása az, hogy emeli a NO-szintáz aktivitását. Célkitűzés: A pravasztatin hatásának leírása a BH4-rezisztens NO-szintáz aktivitására praeeclampsiás placentában. Módszer: A NO-szintáz aktivitását placentamikroszómában mértük C14-arginin szubsztráttal egészséges (n = 9) és praeeclampsiás (n = 9) minta felhasználásával. A NO-szintáz aktivitását 0,02 µM, fiziológiás 0,2 µM és farmakológiás 50 µM BH4 mellett mértük. Eredmények: 9 praeeclampsiás mintából egy volt BH4-rezisztens; a fiziológiás BH4-koncentráció nem növelte szignifikánsan a NO-szintáz aktivitását, míg az egészséges placenta-mikroszómák aktivitását átlagosan 60%-kal (p<0,01), a BH4-szenzitív praeeclampsiás minták NO-szintáz-aktivitását 67%-kal (p<0,01) növelte. 10 µM pravasztatin 32–38%-kal növelte a NO-szintáz aktivitását mindegyik BH4-koncentrációnál az egészséges, a BH4-szenzitív és a BH4-rezisztens praeeclampsiás mintákban is. Következtetés: 10 µM pravasztatin a BH4-rezisztens placenta NO-szintáz-aktivitását hasonló mértékben növelte, mint a placenta fiziológás BH4-koncentrációja (0,06–0,20 µM) a BH4-érzékeny NO-szintáz aktivitását. Vizsgálatunkkal tehát kimutattuk, hogy a pravasztatin a BH4-rezisztens praeeclampsiás placenta NO-szintáz-aktivitását fiziológiás szintre emeli. Orv Hetil. 2020; 161(10): 389–395.

Az aortadissectio ritka kórkép. A 40 évnél fi atalabb nőkben kialakuló aortadissectiók 50%-a várandósság alatt jelentkezik. A szerzők közleményükben a terhesség harmadik trimeszterében járó multipara esetét ismer tetik, akinél hirtelen halál következett be, amelynek hátterében az aorta ascendens rupturáját igazolta a boncolás. Az esetet ér-dekessé teszi, hogy a beteg családjában már előfordult hasonló megbetegedés. A szerzők ismertetik a tüneteket, a háttérben álló esetleges genetikai eltéréseket és áttekintik a nemzetközi irodalomban előforduló hasonló eseteket is. Orv. Hetil., 2011, 152, 929-933. Kulcsszavak: aortadissectio, aneurizma, várandósság Spontaneous aortic rupture during pregnancyAortic dissection is a rare entity. Half of the aortic dissection cases occur during pregnancy in women under the age of 40. The authors report a case of a multiparous woman at the third trimester of her sixth pregnancy, who died from a sudden and intractable cardiovascular shock. Autopsy revealed the dissection of the ascending aorta. The case is interesting, especially because in the pregnant woman's family it was not the fi rst sudden death during pregnancy. Authors review the relevant literature regarding the symptoms and the genetic basis of this rare but potentially lethal complication of pregnancy. Orv. Hetil., 2011, 152, 929-933. Keywords: aortic dissection, aneurysm, pregnancy (Beérkezett: 2011. április 8.; elfogadva: 2011. április 19.) A várandósság alatt fellépő akut aortadissectio rendkívül ritka kórkép, különösen fi atal nők esetében. A kötő-szöveti rendszer öröklött megbetegedései, mint például a Marfan-szindróma, illetve az aortabillentyű fejlődési rendellenességei fokozott kockázatot jelentenek a betegség kialakulása szempontjából, de nem elhanyagolhatóak a háttérben a familiárisan előforduló génmutációk okozta megbetegedések sem [1]. Marfan-szindrómában nem szenvedő fi atal nőknél kialakult aortadissectiók többsége várandósság alatt jelentkezik. A 40 éves kor alatti nőknél jelentkező aneurizmarepedések több mint 50%-a kapcsolódik terhességhez [2]. Várandósságban az aorta ascendensre lokalizálódó dissectio a leggyakoribb (DeBakey I-es, illetve II-es típus). A szövettani vizsgálatok során az érfalban nem találtak terhességre specifi kus szöveti elváltozásokat, és a klinikai tüneteket sem módosítja a várandósság. Az elmúlt évtizedekben az aortadissectiók túlélési esélyei a jobb diagnosztikai és operatív lehetőségek miatt ugyan javulnak, de még napjainkban is igen jelentős anyai és magzati halálozással kell számolnunk. EsetbemutatásA várandósságának 32. hetében lévő, 44 éves asszony szülészeti anamnézisében egy korai spontán vetélés, 2 spontán hüvelyi szülés és két császármetszés szerepelt érett magzatokkal. Utóbbiak beilleszkedési rendellenesség, illetve fenyegető intrauterin magzati asphyxia miatt történtek. A gravida belgyógyászati betegséget felvételekor nem említett, a korábbiakban tonsillectomián, appendectomián, laparoszkópos cholecystectomián és méhnyakplasztikán esett át szövődmény nélkül. Családi...